Metode: Pada percobaan acak double blind ini, pasien diabetes tipe 2 dan penyakit ginjal kronis albuminurik diberikan canagliflozin oral (inhibitor SGLT2) dengan dosis 100 mg per hari atau placebo. Semua partisipan mempunyai rentang estimasi glomerular filtration rate (eGFR) 30 hingga <90 ml/menit/1,73 m2 luas permukaan tubuh, dan albuminuria (rasio albumin terhadap kreatinin berkisar >300 hingga 5000), serta sedang mendapat terapi renin-angiotensin system blockade. Luaran primer adalah komposit dari penyakit ginjal tahap akhir (dialisis, transplantasi ginjal, atau hasil eGFR yang terus menerus <15 ml/menit/1,73m2), peningkatan kadar serum kreatinin dua kali lipat, atau kematian yang diakibatkan oleh penyebab ginjal atau kardiovaskular. Luaran sekunder yang telah ditentukan sebelumnya diuji menurut hirarki.

Hasil: Percobaan dihentikan lebih awal berdasarkan hasil dari analisis interim terencana terhadap rekomendasi dari komite pemantauan data dan keamanan. Pada saat itu, sebanyak 4401 pasien telah menjalani proses randomisasi dengan median follow-up mencapai 2,62 tahun. Ditemukan bahwa risiko relatif untuk luaran primer 30% lebih rendah pada grup canagliflozin dibandingkan placebo, dengan tingkat kejadian masing-masing sebanyak 43,2 dan 61,2 per 1000 patient-years.

Untuk risiko relatif komposit spesifik ginjal bagi penyakit ginjal tahap akhir, peningkatan serum kreatinin dua kali lipat, atau kematian akibat dari sebab ginjal ditemukan 34% lebih rendah pada grup canagliflozin. Sedangkan risiko relatif khusus untuk penyakit ginjal tahap akhir ditemukan 32% lebih rendah pada grup canagliflozin. Selain itu, ditemukan pula risiko lebih rendah terhadap kematian kardiovaskular, infark miokard, atau stroke, serta rawat inap akibat gagal jantung pada grup canagliflozin. Tidak ditemukan perbedaan bermakna kejadian amputasi atau fraktur.

Kesimpulan: Pada pasien diabetes mellitus tipe 2 dengan penyakit ginjal, risiko gagal ginjal dan kejadian kardiovaskular lebih rendah pada grup canagliflozin daripada grup placebo untuk median follow-up selama 2,62 tahun.

Ulasan Alomedika

Diabetes mellitus (DM) tipe 2 merupakan penyebab utama penyakit ginjal kronis di seluruh dunia, termasuk Indonesia. Hingga saat ini, belum banyak tersedia terapi efektif yang mampu memperbaiki risiko komplikasi ginjal pada pasien DM tipe 2. Namun, data dari sejumlah penelitian kardiovaskular terhadap agen sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor mengindikasikan hasil positif pada fungsi ginjal. Penelitian ini bermaksud untuk memeriksa dampak pemberian agen SGLT2 inhibitor, canagliflozin, terhadap luaran yang berhubungan dengan ginjal pada pasien DM tipe 2.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini menggunakan desain uji klinis acak dengan penyamaran ganda (double blind), terkontrol placebo, dan dilakukan multicenter. Partisipan diacak dengan double blind fashion (1:1) untuk mendapat canagliflozin 100 mg per hari atau placebo dengan stratifikasi menurut kategori eGFR, sehingga komposisi karakteristik grup placebo dan terapi tetap sebanding.

Penelitian ini didesain event-driven dengan jumlah partisipan yang mencapai 90% power untuk mendeteksi risiko luaran primer pada ginjal. Analisis data interim dilakukan oleh komite pemantauan data independen. Untuk menganalisis luaran primer dan sekunder, penelitian ini menggunakan stratified Cox proportional-hazards.

Pedoman yang telah direncanakan sebelumnya merekomendasikan untuk menghentikan penelitian lebih awal jika sudah ditemukan bukti manfaat yang signifikan secara statistik terhadap luaran primer (P<0,01), komposit bagi penyakit ginjal tahap akhir, serta kematian akibat ginjal atau kardiovaskular (P<0,025).

Ulasan Hasil Penelitian

Perekrutan partisipan penelitian ini berlangsung dari tahun 2014 hingga 2017, total sejumlah 4401 pasien mengikuti randomisasi pada 690 pusat kesehatan di 34 negara. Karakteristik partisipan penelitian tidak berbeda bermakna antara grup terapi dan grup placebo.

Kondisi untuk bisa menghentikan penelitian lebih awal karena sudah menemukan bukti manfaat signifikan dicapai pada bulan Juli 2018. Pada saat itu, median follow-up mencapai 2,62 tahun.

Risiko relatif luaran primer didapatkan sekitar 30% lebih rendah pada kelompok canagliflozin dibandingkan kelompok placebo. Ditemukan juga risiko luaran kardiovaskular buruk  yang lebih rendah 20-30%. Kadar glycated hemoglobin (HbA1c), tekanan darah, dan berat badan didapatkan lebih rendah pada kelompok canagliflozin. Kejadian fraktur dan amputasi tungkai bawah tidak berbeda bermakna antara kedua grup, namun kejadian ketoasidosis diabetik ditemukan lebih banyak pada kelompok canagliflozin.

Kelebihan Penelitian

Penelitian ini mempunyai sejumlah kelebihan. Pertama, desain penelitian yang amat baik dan mampu mencapai 90% power untuk sampel partisipan penelitian untuk menguji event rates luaran primer terhadap ginjal.

Kedua, meski didanai oleh Jansen Research and Development, proses pengkajian data dilakukan oleh tim independen dengan menggunakan data asli penelitian, sehingga potensi bias dapat diminimalisir.

Ketiga, hasil penelitian ini bukan saja menjawab dampak canagliflozin terhadap luaran ginjal, tapi sudah memberikan data baik untuk kejadian kardiovaskular, rawat inap karena gagal jantung, reaksi merugikan dari obat, hingga menghitung data number needed to treat yang berguna dalam menjelaskan efikasi obat untuk digunakan secara luas.

Keempat, meskipun tidak diteliti secara khusus, penelitian ini turut memberi data bahwa penggunaan canagliflozin tampaknya sinergis dengan terapi renin-angiotensin system blockade, seperti ACE inhibitor (captopril dan enalapril) dan angiotensin receptor blocker (candesartan dan irbesartan),  pada pasien diabetes tipe 2 dengan nefropati.

Kelima, hasil penelitian ini mengonfirmasi manfaat serupa dari penelitian awal CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) dan konsisten dengan hasil dari penelitian agen SGLT2 inhibitor lainnya (empagliflozin dan dapagliflozin).

Limitasi Penelitian

Meskipun memiliki sejumlah besar kelebihan, penelitian ini masih mempunyai keterbatasan. Percobaan dihentikan lebih awal menurut hasil analisis interim. Hal ini bisa saja mempengaruhi hasil secara statistik dalam mengevaluasi beberapa luaran sekunder dan dapat meningkatkan risiko overestimating effect size.

Penelitian ini tidak lagi mengukur off-treatment eGFR partisipan setelah percobaan dihentikan lebih awal, sehingga bisa saja perubahan pada nilai eGFR underestimated. Penelitian ini juga mengeksklusi pasien dengan penyakit ginjal tahap akhir (eGFR < 30 ml/menit/1,73 m2), penyakit ginjal tanpa albuminuria atau mikroalbumin (albumin < 300 mg/g), dan penyakit ginjal lainnya yang tidak disebabkan oleh DM tipe 2, sehingga hasil penelitian tidak dapat digeneralisir untuk populasi tersebut.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Potensi manfaat canagliflozin bagi pasien DM tipe 2 dengan nefropati amat menjanjikan, namun penerapannya di Indonesia masih membutuhkan waktu. Hal ini disebabkan oleh dua hal. Pertama, masalah ketersediaan obat. Kedua, bukti awal yang ada belum mampu menjelaskan konsistensi manfaat, keamanan profil obat, serta penerapannya secara menyeluruh pada semua kondisi pasien DM tipe 2 nefropati, misalnya non albuminuria, mikroalbumin, atau penyakit ginjal tahap akhir dengan eGFR < 30 ml/menit/1,73 m2.