Rasionalisasi Penggunaan Profilaksis Antitrombotik pada Pasien Kemoterapi

Agen kemoterapi telah diketahui berhubungan dengan peningkatan risiko trombosis vena dan arteri. Namun, mekanisme yang menjelaskan terjadinya hal ini masih belum jelas. Antikanker diduga dapat menyebabkan disfungsi endotel, karena efek sitotoksiknya.

Selain itu, antikanker dapat menurunkan aktivitas antikoagulan dalam tubuh, dan meningkatkan proses yang prokoagulan, misalnya dengan menginduksi tissue factor (TF). Antikanker juga dapat menyebabkan aktivasi platelet, secara langsung maupun tidak langsung.

Unfractionated heparin (UFH) dosis rendah, low-molecular-weight heparin (LMWH) dan fondaparinux merupakan regimen antikoagulan profilaksis yang sering digunakan untuk mencegah risiko trombosis.

Agen antitrombotik yang sering digunakan sebagai profilaksis biasanya berupa inhibitor platelet dan antikoagulan. Inhibitor platelet akan menghambat agregasi platelet, dan antikoagulan akan mencegah terjadinya koagulasi, sehingga pembentukan trombus dapat dicegah. Selain itu, terdapat antitrombotik yang bekerja pada sel darah merah dan sel endotelial, yang berfungsi untuk mencegah kerusakan sel endotelial dan menghambat aktivasi leukosit.[2–4]

Bukti Klinis Efektivitas Tromboprofilaksis pada Pasien Kemoterapi

Tahun 2017, sebuah metaanalisis oleh Thein, et al. dilakukan pada 6 randomized controlled trial (RCT), meneliti tentang manfaat dan risiko penggunaan LMWH sebagai tromboprofilaksis pada pasien kanker paru yang menjalani kemoterapi. Dari hasil metaanalisis, didapatkan insidensi kejadian tromboembolisme vena sebesar 4% pada grup LMWH dan 7,9% pada grup kontrol, dengan rasio risiko sebesar 0,510.[5]

Number needed to treat (NNT) pada RCT ini sebesar 25. Perdarahan mayor terjadi pada 1,5% pasien grup LMWH dan 1% pada grup kontrol yang dianalisis dari 4 RCT, sedangkan 2 RCT lain tidak melaporkan. Risiko relatif untuk perdarahan mayor adalah 1,4 kali lebih tinggi pada grup LMWH, namun secara statistik hasil ini tidak signifikan. Number Needed to Harm (NNH) sebesar 274.[5]

Metaanalisis oleh Fuentes, et al. pada tahun 2017 terhadap 9 RCT untuk meneliti tentang manfaat dari pencegahan tromboembolisme vena primer dan efeknya pada mortalitas pasien dengan kanker paru. Berdasarkan studi yang dianalisis, didapatkan efek samping perdarahan lebih tinggi pada grup profilaksis. Namun, dilaporkan tidak ada perbedaan risiko perdarahan yang signifikan antara grup LMWH dan grup kontrol.[6]

Studi ini menyebutkan bahwa tromboprofilaksis bermanfaat mengurangi risiko kejadian tromboembolisme vena, tetapi kajian mengenai manfaat-resiko antara pasien, dan pada pasien yang sama di waktu yang berbeda, tetap harus dilakukan.[6]

Tinjauan sistematis oleh Bosch, et al. di tahun 2020 menilai efikasi tromboprofilaksis pada 4.626 pasien kanker, dengan risiko tromboembolisme vena sedang–tinggi dengan risiko sedang dan risiko tinggi berdasarkan skor Khorana, secara terpisah. Hasilnya, tromboprofilaksis dengan direct oral anticoagulants (DOACs), seperti rivaroxaban dan apixaban, atau LMWH terbukti menurunkan risiko tromboembolisme vena secara signifikan.[1]

Tidak ditemukan perbedaan pada kejadian perdarahan mayor atau kematian. NNT didapatkan lebih tinggi 2 kali lipat pada pasien risiko sedang–tinggi, yaitu 34, dibandingkan pasien risiko tinggi, yaitu 17. NNH terhadap kejadian perdarahan mayor didapatkan lebih rendah pada DOACs daripada LMWH.[1]

Tinjauan sistematis Cochrane pada tahun 2021 menilai efikasi dan keamanan tromboprofilaksis primer, dibandingkan dengan plasebo atau tanpa tromboprofilaksis, untuk mencegah tromboembolisme vena pada pasien kanker ambulatory yang menerima kemoterapi. Tinjauan ini melibatkan 32 RCT.[7]

Hasil tinjauan mendapatkan penggunaan DOACs, berupa inhibitor langsung faktor Xa, seperti apixaban dan rivaroxaban, diduga menurunkan insidensi tromboemboli vena simtomatik sebesar 0,43 kali, serta dapat meningkatkan risiko perdarahan mayor sebesar 1,74 kali, dibandingkan dengan plasebo.[7]

Ketika dibandingkan dengan kelompok tanpa tromboprofilaksis, LMWH terbukti menurunkan insidensi tromboembolisme vena simtomatik sebesar 0,62 kali, dan diduga meningkatkan risiko perdarahan mayor sebesar 1,63 kali. Pada multiple myeloma, LMWH ditemukan lebih menurunkan tromboembolisme vena daripada warfarin. Bukti klinis untuk tromboprofilaksis dengan antikoagulan lain di luar inhibitor langsung faktor Xa dan LMWH masih terbatas.[7]

Pedoman Penggunaan Tromboprofilaksis pada Pasien Kemoterapi

Tahun 2020, American Society of Clinical Oncology (ASCO) merekomendasikan pemberian tromboprofilaksis farmakologis pada pasien kanker yang dirawat di rumah sakit atau pada pasien kanker yang mobilitasnya menurun. Pemberian tromboprofilaksis dilakukan jika tidak ada perdarahan, maupun kontraindikasi lainnya.[8]

Pemberian terapi antikoagulan secara rutin tidak direkomendasikan pada pasien rawat inap yang hanya akan menjalani prosedur minor, kemoterapi, atau stem cell/transplantasi sumsum tulang.[8]

Pemberian tromboprofilaksis rutin juga tidak direkomendasikan pada pasien kanker rawat jalan yang menerima kemoterapi sistemik.  Namun, jika pasien rawat jalan berisiko tinggi untuk mengalami tromboemboli vena, yaitu skor Khorana senilai 2 atau lebih (KRS ≥2), maka dapat diberikan apixaban, rivaroxaban, atau LMWH. Pasien multiple myeloma yang mendapatkan regimen thalidomide atau lenalidomide dapat diberikan aspirin atau LMWH.[8]

ITAC merekomendasikan tromboprofilaksis pada pasien mieloma yang diterapi dengan kombinasi immunomodulatory imide drugs (IMiDs) dan kortikosteroid, atau kemoterapi sistemik. Obat-obatan yang dapat digunakan, antara lain vitamin K antagonists (VKAs) dosis rendah atau dosis terapeutik, LMWH dosis profilaksis, atau aspirin.[9]

NCCN menyatakan pertimbangkan pemberian tromboprofilaksis dengan apixaban atau rivaroxaban selama maksimal 6 bulan pada pasien risiko tinggi (KRS ≥2) yang akan memulai regimen kemoterapi baru. Selain it, NCCN merekomendasikan pemberian LMWH atau VKA pada pasien mieloma berisiko tinggi. Pada pasien berisiko rendah, dapat diberikan aspirin. Perhitungan skor dilakukan menggunakan metode SAVED dan IMPEDE VTE.[10]

Kesimpulan

Tromboembolisme vena merupakan salah satu komplikasi yang sering dialami pasien kanker yang menjalani kemoterapi. Tromboprofilaksis dapat berguna untuk menurunkan risiko kejadian tromboembolisme vena dan direkomendasikan terutama bagi pasien kemoterapi yang mengalami rawat inap atau mengalami penurunan mobilitas. Tromboprofilaksis juga dapat digunakan pada pasien mieloma multipel rawat jalan yang menjalani kemoterapi dengan jenis kemoterapi thalidomide atau lenalidomide.

Perdarahan merupakan salah satu efek samping penggunaan tromboprofilaksis yang perlu menjadi perhatian. Oleh sebab itu, tromboprofilaksis sebaiknya diutamakan pemberiannya pada pasien yang berisiko tinggi mengalami tromboemboli vena. Kajian mengenai perbandingan manfaat dan risiko tromboprofilaksis tetap harus dilakukan terhadap setiap pasien kanker.

 

Direvisi oleh: dr. Livia Saputra