Latar Belakang: Baik agonis reseptor GLP-1 (glucagon-like peptide-1) maupun inhibitor SGLT2 (sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor) mampu memperbaiki luaran kardiovaskular pada penderita diabetes tipe 2 serta penyakit kardiovaskular atau penyakit ginjal kronis. Namun, data mengenai efek kombinasi dari kedua agen ini terhadap luaran kardiovaskular dan keamanannya masih terbatas.

Metode: Uji coba SOUL (Semaglutide Cardiovascular Outcomes Trial) merandomisasi 9.650 partisipan diabetes tipe 2 dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik atau penyakit ginjal kronis untuk menerima semaglutide oral atau plasebo. Partisipan dianalisis berdasarkan penggunaan SGLT2i sejak awal studi (ya, n=2.596; tidak, n=7.054) dan selanjutnya dianalisis pula menurut penggunaan SGLT2i kapan pun selama uji coba (ya, n=4.718; tidak, n=4.932).

Luaran primer adalah kejadian kardiovaskular mayor (major adverse cardiovascular event/ MACE) pertama kali, yang didefinisikan sebagai kematian kardiovaskular, infark miokard nonfatal, atau stroke nonfatal. Keamanan dievaluasi dengan membandingkan insidensi kejadian buruk serius.

Hasil: Selama pemantauan rata-rata 47,5 ± 10,9 bulan, risiko luaran primer pada keseluruhan populasi uji coba ditemukan 14% lebih rendah untuk grup semaglutide oral jika dibandingkan plasebo (hazard ratio HR 0,86; 95% CI, 0,77–0,96).

Pada mereka yang menggunakan SGLT2i sejak awal studi, kejadian MACE ditemukan pada 143 dari 1.296 (semaglutide) versus 158 dari 1.300 (plasebo) di mana HR 0,89 (95% CI, 0,71–1,11). Sementara itu, pada partisipan yang tidak menggunakan SGLT2i sejak awal studi, ditemukan kejadian MACE pada 436 dari 3.529 (semaglutide) versus 510  dari 3.525 (plasebo) di mana HR 0,84 (95% CI, 0,74–0,95; P-interaksi 0,66).

Analisis MACE berdasarkan penggunaan SGLT2i kapan pun selama uji coba yang dibandingkan tanpa penggunaan SGLT2i tidak menunjukkan bukti heterogenitas yang mempengaruhi dampak dari pemberian semaglutide oral. Profil efek samping semaglutide oral dengan atau tanpa penggunaan SGLT2i secara bersamaan tidak berbeda signifikan.

Kesimpulan: Semaglutide oral dapat mengurangi kejadian MACE secara independen terlepas dari pengobatan kombinasi dengan  SGLT2i. Kombinasi semaglutide oral dan SGLT2i dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien.

Ulasan Alomedika

Meskipun agonis reseptor GLP-1 dan SGLT2i masing-masing telah terbukti secara independen mampu meningkatkan luaran kardiovaskular pada pasien risiko tinggi, data klinis dari kombinasi kedua agen ini masih terbatas. Mengingat mekanisme kerja keduanya berbeda dan berpotensi saling melengkapi, uji klinis SOUL mengevaluasi efikasi dan keamanan penggunaan semaglutide oral sebagai tambahan pada terapi SGLT2i dalam mengurangi kejadian kardiovaskular mayor (MACE).

Ulasan Metode Penelitian

Studi SOUL merupakan uji klinis fase 3b yang dilakukan secara acak, tersamar ganda, dengan kontrol plasebo untuk mengevaluasi efikasi semaglutide oral sebagai tambahan pada standar perawatan pada pasien diabetes tipe 2 (T2D).

Partisipan:

Kriteria inklusi  mencakup individu usia di atas 50 tahun dengan kadar HbA1c antara 6,5% hingga 10,0% yang terbukti  sudah mengalami penyakit kardiovaskular aterosklerotik (ASCVD) maupun penyakit ginjal kronis (CKD). Sebaliknya, studi ini mengecualikan individu yang baru saja mengalami kejadian akut  infark miokard atau stroke dalam 60 hari sebelum penyaringan, serta mereka yang menderita gagal jantung kelas IV atau penyakit ginjal stadium akhir yang memerlukan dialisis.

Intervensi:

Intervensi dilakukan dengan membagi peserta secara acak (1:1) ke dalam dua kelompok, yaitu kelompok yang menerima semaglutide oral dan kelompok plasebo. Dosis diberikan secara bertahap:

• Dimulai dari 3 mg per hari selama 4 minggu
• Kemudian meningkat menjadi 7 mg selama 4 minggu berikutnya, dan
• Akhirnya 14 mg per hari hingga akhir studi.

Baik peserta maupun peneliti tidak mengetahui kelompok yang diberikan (double-blind), karena tablet semaglutide dan plasebo dibuat identik. Selain intervensi utama, semua peserta tetap mendapatkan terapi standar untuk diabetes dan faktor risiko kardiovaskular sesuai pedoman lokal, namun tidak diperbolehkan menambahkan obat GLP-1 lain. Peneliti juga dapat menyesuaikan dosis jika terdapat masalah tolerabilitas.

Penilaian Luaran:

Selain membandingkan semaglutide dengan plasebo, analisis yang telah direncanakan sebelumnya juga mengevaluasi pengaruh penggunaan obat SGLT2 inhibitor (SGLT2i), baik yang sudah digunakan sejak awal maupun yang dimulai selama penelitian. Luaran dinilai menggunakan pendekatan time-to-event, dengan analisis statistik utama berupa model Cox proportional hazards berdasarkan prinsip intention-to-treat.

Peneliti juga menerapkan pembobotan probabilitas terbalik (inverse probability weighting), menggunakan model Cox struktural marginal untuk mengeksplorasi pengaruh inisiasi atau penghentian SGLT2i selama masa studi terhadap kejadian kardiovaskular mayor (MACE). Pengolahan data dilakukan menggunakan perangkat lunak SAS versi 9.4 dengan ambang signifikansi dua sisi p < 0,05.

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa penggunaan semaglutide oral secara signifikan mengurangi risiko MACE sebesar 14% pada pasien diabetes tipe 2 (T2D) dengan ASCVD atau CKD. Efektivitas semaglutide dalam menurunkan risiko MACE terbukti konsisten, baik pada pasien yang sudah menggunakan penghambat SGLT2 (SGLT2i) sejak awal penelitian maupun yang tidak.

​Selain manfaat kardiovaskular, kombinasi semaglutide oral dan SGLT2i juga terbukti aman dengan profil efek samping serius yang serupa antara kelompok semaglutide dan plasebo. Pasien yang menerima semaglutide menunjukkan perbaikan parameter klinis yang lebih besar, termasuk penurunan kadar HbA1c dan indeks massa tubuh (IMT), terlepas dari penggunaan SGLT2i sebagai terapi latar belakang.

Secara keseluruhan, hasil studi SOUL memberikan dasar klinis bagi para dokter untuk meresepkan kombinasi agonis reseptor GLP-1 dan penghambat SGLT2 guna mengoptimalkan luaran kesehatan kardiovaskuler pada pasien diabetes risiko tinggi.

Kelebihan Studi

Kelebihan dari studi SOUL adalah desainnya yang baik secara metodologis, yaitu uji klinis acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo dalam skala besar. Studi ini melibatkan lebih dari 9000 partisipan di 33 negara. Desain seperti ini meminimalkan bias seleksi dan bias observasi, sehingga hubungan antara intervensi (semaglutide oral) dan luaran dapat dinilai dengan lebih valid.

Selain itu, luaran yang diukur, seperti major adverse cardiovascular events/MACE memiliki relevansi klinis, sehingga hasil penelitian bisa dimanfaatkan di praktik. Tingkat follow-up juga tinggi (lebih dari 98%) dan ketersediaan data status hidup hampir seluruh partisipan juga menjadi keunggulan penting karena mengurangi risiko bias akibat kehilangan data.

Kekuatan lain terletak pada pendekatan analisis yang telah direncanakan sebelumnya (prespecified analysis), khususnya terkait penggunaan SGLT2i. Penelitian ini tidak hanya membandingkan semaglutide dengan plasebo, tetapi juga mengeksplorasi interaksi dengan terapi lain yang umum digunakan dalam praktik klinis.

Limitasi Penelitian

Keterbatasan dari studi SOUL adalah bahwa penelitian ini tidak dirancang secara khusus untuk membandingkan efikasi kombinasi antara semaglutide oral dan penghambat SGLT2 (SGLT2i) secara langsung melalui pengacakan (head-to-head randomization).

Meskipun menyajikan data set besar untuk penggunaan kombinasi kedua obat tersebut, analisis mengenai penggunaan SGLT2i tetap bersifat observasional karena partisipan tidak diacak secara spesifik untuk menerima atau tidak menerima SGLT2i di awal penelitian. Hal tersebut menimbulkan risiko adanya faktor perancu yang tidak terukur, di mana perbedaan hasil mungkin dipengaruhi oleh alasan klinis mengapa seorang dokter meresepkan SGLT2i sebelum studi dimulai.

Keterbatasan lain adalah tidak adanya penyesuaian untuk multipel analisis (multiplicity), sehingga meningkatkan risiko temuan positif palsu. Selain itu, populasi penelitian cukup selektif, yaitu pasien usia ≥50 tahun dengan diabetes tipe 2 dan risiko kardiovaskular tinggi, sehingga generalisasi ke populasi yang lebih muda atau dengan risiko lebih rendah menjadi terbatas.

Perbedaan karakteristik baseline antara kelompok pengguna dan non-pengguna SGLT2i juga dapat memengaruhi hasil. Terakhir, karena sponsor penelitian terlibat dalam pengelolaan data dan analisis statistik, terdapat potensi bias meskipun hal ini umum dalam uji klinis industri dan biasanya diimbangi dengan prosedur regulasi dan transparansi data.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Hasil uji klinis ini menunjukkan bahwa semaglutide oral menurunkan risiko MACE dibandingkan plasebo, dengan efek yang relatif konsisten baik pada pasien yang menggunakan maupun tidak menggunakan SGLT2i. Tidak ditemukan interaksi signifikan antara penggunaan SGLT2i dan efek semaglutide, yang berarti manfaat semaglutide tampak independen dari terapi SGLT2i.

Selain itu, uji klinis ini juga menemukan bahwa semaglutide juga memberikan perbaikan parameter metabolik seperti HbA1c dan indeks massa tubuh, tanpa peningkatan efek samping serius yang bermakna. Secara praktis, ini menguatkan bahwa semaglutide adalah terapi yang efektif tidak hanya untuk kontrol glikemik tetapi juga untuk proteksi kardiovaskular.

Dalam praktik di Indonesia, hasil ini cukup relevan terutama untuk pasien diabetes tipe 2 dengan risiko kardiovaskular tinggi, yang merupakan populasi pasien yang juga banyak ditemui di layanan klinis. Implikasinya, semaglutide oral bisa dipertimbangkan sebagai tambahan terapi pada pasien yang belum terkontrol atau memiliki risiko kardiovaskular, baik sudah menggunakan SGLT2i maupun belum.

Meski demikian, perlu dipertimbangkan bahwa akses dan biaya obat masih menjadi kendala di Indonesia, serta ketersediaan bentuk oral GLP-1 RA belum merata. Selain itu, karena populasi studi terbatas pada usia ≥50 tahun dan risiko tinggi, dokter tetap perlu berhati-hati dalam mengekstrapolasi hasil penelitian ke pasien yang lebih muda atau risiko rendah.