Oleh karena itu, dibutuhkan opsi baru yang mampu menangani dua problem utama anemia pada pasien CKD (kekurangan eritropoietin dan timbulnya FID), sekaligus tidak menimbulkan masalah yang telah disebutkan sebelumnya.[1-5]

Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor

Hypoxia Inducible Factor (HIF) adalah protein yang berperan penting dalam memulai sinyal transduksi yang akan memicu produksi eritropoietin (EPO) endogen. HIF terdiri dari subunit α dan ß. Subunit α terdiri atas 3 isoform yakni HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α.

Pada kondisi hipoksia, subunit HIF (α dan ß) akan mengalami proses dimerisasi dalam nukleus. Kemudian, HIF secara langsung mengaktivasi gen eritropoietik di ginjal dan hepar. Hal ini menginisiasi eritropoiesis yang mencakup stimulasi produksi EPO endogen, upregulation ekspresi reseptor transferin, peningkatan uptake besi oleh proeritrosit, dan membantu maturasi repleted erythrocyte dengan hemoglobin (Hb).

HIF diregulasi secara efektif oleh enzim prolyl hydroxylase pada kondisi hipoksia dan normoksia. Pada kondisi normoksia, HIF tidak stabil karena segera didegradasi oleh enzim prolyl hydroxylase sehingga tidak memicu eritropoiesis.[1-5]

Mekanisme Kerja Obat Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor

Agen terapi baru, Hypoxia Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor (Inhibitor HIF-PH), atau yang dikenal juga dengan HIF stabilizer, bekerja dengan menginhibisi kerja enzim prolyl hydroxylase, sehingga menstabilisasi HIF untuk menginduksi eritropoiesis.

Perbedaannya dengan pemberian ESA eksogen saat ini adalah pemberiannya dilakukan secara oral dan tidak meningkatkan kadar EPO secara berlebihan sehingga mengurangi peningkatan Hb yang berlebihan pula. Kadar Hb yang berlebihan terbukti mempengaruhi mortalitas dan kejadian kardiovaskular pada pasien penyakit ginjal kronis (chronic kidney disease atau CKD).

Selain itu, inhibitor HIF-PH turut memperbaiki masalah metabolisme besi (Functional Iron Deficiency/ FID) dengan cara mengurangi kadar hepcidin dan meningkatkan total iron binding capacity. Agen inhibitor HIF-PH dapat memperbaiki metabolisme besi endogen, sehingga mengurangi perlunya suplementasi besi eksogen yang berarti juga mengurangi efek samping.

Saat ini, sedang dikembangkan sejumlah inhibitor HIF-PH, seperti roxadustat, daprodustat, vadadustat, molidustat, dan enarodustat. Semua agen inhibitor HIF-PH tersebut sedang menjalani penelitian klinis fase 2 dan fase 3.[1-5]

Efikasi Obat Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor

Uji klinis fase 2 roxadustat dilakukan pada empat kelompok pasien, yaitu pasien hemodialisis tanpa pemberian besi, hemodialisis dengan pemberian besi oral, hemodialisis dengan pemberian besi intravena, dan pasien dialisis peritoneal yang mendapat besi oral. Roxadustat mampu meningkatkan kadar Hb di semua kelompok, termasuk kelompok yang tidak mendapat suplemen besi.[2,5,8]

Uji klinis fase 2 daprodustat pada kelompok pasien penyakit ginjal kronis (chronic kidney disease atau CKD) tanpa dialisis dan kelompok hemodialisis menemukan bahwa daprodustat 5 mg dapat meningkatkan kadar Hb pada kelompok tanpa dialisis dan mampu mempertahankan kadar Hb pada kelompok pasien hemodialisis.[2,5,9]

Uji klinis fase 2 vadadustat pada pasien CKD tanpa dialisis menunjukkan bahwa vadadustat mampu meningkatkan kadar Hb secara signifikan dibandingkan dengan plasebo. Selain itu, ditemukan peningkatan signifikan dari total iron binding capacity dan penurunan kadar hepcidin.[2,5,10,11]

Hasil serupa ditemukan pula pada hasil percobaan molidustat dan enarodustat.[2,5,12,13] Sebagai tambahan, molidustat dilaporkan dapat mengurangi tekanan darah dan meningkatkan kadar Hb dengan dose-dependent manner.[2,5,12]

Data sementara dari hasil uji klinis, secara konsisten menemukan bahwa Hypoxia Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor (Inhibitor HIF-PH) mampu meningkatkan kadar Hb pada pasien CKD nondialisis ESA-naïve, mempertahankan kadar Hb pada pasien CKD hemodialisis yang sebelumnya sudah mendapat ESA, serta mampu memperbaiki metabolisme besi dengan mengurangi hepcidin dan meningkatkan total iron binding capacity.[2,5,8,13]

Data penelitian saat ini juga melaporkan bahwa agen inhibitor HIF-PH dapat ditolerir dengan baik dan tidak menimbulkan efek samping serius. Kejadian merugikan yang paling sering dilaporkan adalah mual dan diare.[2,5,8-13] Selain itu, tidak ditemukan perbedaan signifikan kadar vascular endothelial growth factor, EKG, rontgen toraks, glomerular filtration rate, ataupun proteinuria jika dibandingkan dengan plasebo.[13]

Kesimpulan

Anemia merupakan komplikasi yang sering ditemui pada pasien dengan penyakit ginjal kronis. Saat ini, anemia pada penyakit ginjal kronis diobati dengan transfusi darah atau agen stimulasi eritropoiesis (eritropoiesis stimulating agent atau ESA). Namun, modalitas terapi tersebut memiliki berbagai kekurangan.

Uji klinis fase 1 dan 2 menemukan bahwa agen Hypoxia Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor (Inhibitor HIF-PH) dapat digunakan sebagai opsi tata laksana baru untuk anemia pada penyakit ginjal kronis. Agen tersebut dilaporkan efektif meningkatkan dan mempertahankan kadar hemoglobin, memperbaiki metabolisme besi, serta dapat ditoleransi dengan baik. Contoh agen inhibitor HIF-PH adalah roxadustat, daprodustat, vadadustat, molidustat, dan enarodustat