Patofisiologi cluster type headache atau nyeri kepala klaster belum sepenuhnya diketahui. Dilatasi vaskular, stimulasi nervus trigeminus, dan efek sirkadian merupakan beberapa hal yang dihubungkan dengan cluster type headache.[10]

Periodisitas serangan menunjukkan  keterlibatan hipotalamus dan pengaturan irama sirkadian dalam patomekanisme cluster type headache. Positron emission tomography (PET) menunjukkan aktivasi gray matter hipotalamus posterior pada serangan klaster yang diinduksi nitrogliserin (nitroglycerin-induced cluster attack).[9,11]

Selain itu, stimulasi ganglion trigeminal menyebabkan pelepasan calcitonin gene-related peptide (CGRP) dan substansi P pada sirkulasi kranial. Aktivasi sistem trigeminovaskular ini menyebabkan peningkatan kadar CRPG plasma vena jugular eksterna pada saat serangan.[9,12]