Patofisiologi mutisme selektif masih belum diketahui pasti. Mutisme selektif diduga melibatkan jalur serotonin yang merupakan mediator kecemasan dan pikiran obsesif.[3] Jalur serotonin dapat dipengaruhi oleh hiperkortisolisme akibat peningkatan aktivitas hypothalamic–pituitary–adrenal axis (aksis HPA) pada  kondisi stress.[6] Teori ini didukung dengan data yang menunjukkan bahwa anak dengan mutisme selektif berespon baik dengan pemberian selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI).[3,5]

Mutisme selektif juga telah dikaitkan dengan gen tertentu. Beberapa alel yang diduga berperan dalam terjadinya mutisme selektif adalah rs2710102 dan rs6944808. Mutisme selektif merupakan bagian dari gangguan cemas pada anak.[3]