Metode: Peneliti mencari data dari Medline, Embase, The Cochrane Library, dan grey literature hingga tanggal 1 Juli 2019 mengenai uji klinis acak terkontrol (RCT) yang membandingkan semaglutide oral dengan plasebo atau agen antidiabetes lainnya.

Luaran primer adalah perubahan HbA1c dari baseline, sedangkan luaran sekunder meliputi perubahan berat badan, tekanan darah, endpoint kardiovaskular, hipoglikemia berat, efek samping gastrointestinal, dan retinopati diabetik. Peneliti mensintesis hasil dengan menggunakan weighted mean differences (WMD) untuk luaran kontinu dan odd ratio (OR) untuk luaran dikotomi, bersama dengan 95% confidence interval (95% CI).

Hasil: Peneliti mengikutsertakan 11 uji klinis acak terkontrol dengan total 9.890 pasien pada tinjauan sistematis ini. Jika dibandingkan dengan plasebo, semaglutide oral mampu mengurangi HbA1c (WMD 0,89%; 95%CI -1,07 hingga -0,71) maupun berat badan (WMD -2,99 kg; 95%CI -3,69 hingga -2,30).

Semaglutide oral tampaknya lebih superior daripada komparator aktif lainnya (termasuk liraglutide, empagliflozin, dan sitagliptin) dalam hal penurunan HbA1c (WMD -0,35%; 95%CI -0,43 hingga -0,26), penurunan berat badan (WMD -1,48 kg; 95%CI -2,28 hingga -0,67), dan penurunan tekanan darah sistolik.

Jika dibandingkan dengan plasebo, semaglutide oral bisa mengurangi mortalitas semua sebab (OR 0,58; 95%CI 0,37-0,92) dan mortalitas kardiovaskular (OR 0,55; 95%CI 0,31-0,98), serta memberi efek netral terhadap infark miokard, stroke, hipoglikemia berat, dan retinopati diabetik. Namun, semaglutide oral dapat meningkatkan insiden rasa mual, muntah, diare, dan pankreatitis akut meskipun jarang.

Kesimpulan: Semaglutide oral efektif dan aman untuk mengurangi glukosa darah, berat badan, dan tekanan darah sistolik. Akan tetapi, semaglutide oral berkaitan dengan peningkatan efek samping gastrointestinal. Penelitian lanjutan masih diperlukan untuk mengklarifikasi keamanan jangka panjang semaglutide dan perbandingan efikasinya dengan agen antidiabetes lain.

Ulasan Alomedika

Agonis reseptor GLP-1 dapat menstimulasi sekresi insulin dan mensupresi pelepasan glukagon dalam glucose-dependent manner. Oleh sebab itu, obat golongan ini mampu mengurangi glukosa darah pasien diabetes mellitus tipe 2 tanpa risiko hipoglikemia yang berlebihan. Agonis reseptor GLP-1 juga mampu memperpanjang pengosongan lambung dan meningkatkan rasa kenyang, sehingga mampu mengurangi berat badan.

Selain itu, data klinis telah menunjukkan bahwa agonis reseptor GLP-1 turut memberi manfaat kardiovaskular (liraglutide, semaglutide subkutan, albiglutide, dan dulaglutide) serta mengurangi albuminuria (liraglutide dan dulaglutide). Oleh karena itu, agonis reseptor GLP-1 sudah direkomendasikan oleh pedoman internasional sebagai terapi lini kedua untuk pasien diabetes mellitus tipe 2 dewasa.

Selama ini agonis reseptor GLP-1 hanya tersedia dalam sediaan injeksi subkutan. Namun, penemuan semaglutide oral (yang baru saja mendapat pengesahan untuk terapi diabetes mellitus tipe 2 oleh FDA) mungkin menjadi game changer untuk hal tersebut. Penelitian ini bertujuan untuk memeriksa efikasi dan aspek keamanan dari semaglutide oral pada terapi diabetes mellitus tipe 2 dewasa.

Ulasan Metode Penelitian

Studi ini merupakan suatu tinjauan sistematis dan meta analisis dengan pedoman Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis atau PRISMA, yang dilakukan terhadap uji klinis acak terkontrol (RCT). Data RCT dikumpulkan dari Medline (via PubMed), Embase (via OVID), dan Cochrane Library hingga 1 Juli 2019.

Data yang diikutsertakan adalah RCT yang membandingkan semaglutide oral terhadap plasebo atau agen antidiabetes lain pada populasi pasien diabetes mellitus tipe 2 dewasa, dengan durasi terapi minimal 12 minggu. Luaran primer adalah perubahan HbA1c, sedangkan luaran sekunder adalah perubahan berat badan dan tekanan darah.

Aspek keamanan yang dinilai meliputi perubahan denyut jantung, mortalitas semua sebab, mortalitas kardiovaskular, infark miokard, rawat inap karena gagal jantung, hipoglikemia berat, efek samping gastrointestinal (mual, muntah, diare, dan pankreatitis akut), dan retinopati diabetik.

Luaran kontinu dihitung sebagai weighted mean differences (WMD) dengan 95%CI menerapkan inverse variance random effects model. Sementara itu, luaran dikotomi dihitung sebagai OR dengan 95%CI dengan pendekatan fixed effect Mantel-Haenszel.

Ulasan Hasil Penelitian

Untuk luaran primer (efikasi glikemik HbA1c), hasil menunjukkan bahwa semaglutide oral mampu mengurangi HbA1c sebesar 0,89% (95%CI -1,07 hingga -0,71) jika dibandingkan dengan plasebo. Sementara itu, jika dibandingkan dengan antidiabetes lainnya (empagliflozin, liraglutide, dan sitagliptin), semaglutide oral lebih superior dalam menurunkan Hba1c dengan penurunan sebesar 0,35% (95%CI -0,43 hingga -0,26).

Untuk penurunan berat badan, semaglutide oral lebih efektif daripada plasebo (WMD -2,99 kg; 95% CI -3,69 hingga -2,30). Semaglutide oral juga tampaknya lebih superior daripada agen antidiabetes lain (WMD -1,48 kg; 95% CI -2,28 hingga -0,67).

Untuk tekanan darah, semaglutide oral dilaporkan lebih efektif dalam mengurangi tekanan darah sistolik (WMD -3,16 mmHg; 95%CI -4,56 hingga -1,77) jika dibandingkan plasebo maupun agen antidiabetes lain (WMD -1,46 mmHg; 95% CI -2,52 hingga -0,40). Namun, semaglutide oral memberi efek netral terhadap tekanan darah diastolik.

Untuk denyut jantung, semaglutide oral berkaitan dengan peningkatan denyut jantung (WMD 1,90 denyut per menit; 95% CI 0,62-3,18) jika dibandingkan dengan plasebo. Namun, tidak ada perbedaan signifikan dengan agen antidiabetes lain.

Dalam aspek keamanan, semaglutide oral tidak meningkatkan insiden hipoglikemia berat jika dibandingkan dengan plasebo (OR 1,76; 95%CI 0,93-3,31). Demikian pula untuk insiden mortalitas semua sebab (OR 0,58; 95%CI 0,37-0,92), mortalitas kardiovaskular (OR 0,55; 95%CI 0,31-0,98), insiden infark miokard (OR 1,08; 95%CI 0,70-1,66), rawat inap karena gagal jantung (OR 0,85; 95%CI 0,48-1,49), stroke (OR 0,64; 95%CI 0,36-1,13), ataupun retinopati diabetik (OR 1,22; 95%CI 0,92-1,60).

Hal tersebut konsisten jika dibandingkan dengan komparator aktif lainnya. Namun, ada peningkatan risiko efek samping gastrointestinal, seperti rasa mual (OR 3,71; OR 2,71-5,07), muntah (OR 3,60; 95%CI 2,32-5,59), dan diare (OR 2,35; 95% 1,68-3,29) pada terapi semaglutide oral jika dibandingkan plasebo atau agen antidiabetes lain.

Efek samping serius gastrointestinal seperti pankreatitis akut jarang terjadi tetapi telah ditemukan pada terapi semaglutide oral. Namun, hal ini tidak berbeda secara signifikan dengan plasebo (OR 0,48; 95%CI 0,13-1,78) maupun komparator aktif antidiabetes lain (OR 0,61; 95%CI 0,18-2,06).

Kelebihan Penelitian

Kelebihan studi ini terletak pada metodenya yang telah menerapkan pedoman PRISMA, yang didukung dengan penilaian risiko bias (Cochrane Collaboration risk of bias tool) dan pemeriksaan efek studi kecil terhadap luaran primer (via funnel plot dan tes Egger).

Selain itu, studi ini juga telah melibatkan penilaian kualitas bukti menurut pendekatan Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), termasuk penilaian heterogenitas antar studi (via statistik I²).

Studi ini juga tidak hanya membandingkan semaglutide dengan plasebo tetapi turut membandingkan semaglutide dengan agen antidiabetes lain. Selain itu, studi ini juga melakukan analisis subgrup untuk menentukan ada tidaknya hubungan yang bersifat dose-dependent antara semaglutide dan luaran studi. Luaran yang dipilih juga dinilai sebagai luaran yang bermakna secara klinis karena merupakan penentu langkah terapi dalam praktik klinis sehari-hari.

Limitasi Penelitian

Limitasi penelitian ini terletak pada keterbatasan data RCT yang bisa memenuhi kriteria inklusi (hanya ada 11 RCT). Selain itu, heterogenitas antar studi ditemukan cukup besar dan ada risiko bias publikasi karena sebagian besar studi yang diikutsertakan adalah studi yang industry-funded atau bersponsor.

Interpretasi data perbandingan semaglutide dan komparator aktif antidiabetes lainnya juga perlu dilakukan secara berhati-hati karena data penelitiannya terbatas dan durasi terapinya singkat. Selain itu, mayoritas hasil luaran kardiovaskular yang didapatkan hanya berasal dari satu studi, yaitu studi Husain M, et al. Data dari penelitian yang bersifat head-to-head masih diperlukan di masa depan.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Secara umum, hasil penelitian ini dapat diterapkan di Indonesia tetapi harus menunggu ketersediaan semaglutide dan pengesahan dari Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM) terlebih dahulu. Terapi diabetes mellitus tipe 2 dengan semaglutide oral berpotensi meningkatkan kepatuhan dan kepuasan pasien karena turut membantu penurunan berat badan, kejadian kardiovaskular, albuminuria, dan relatif aman untuk pasien dengan gangguan fungsi liver.

Semaglutide juga merupakan obat oral, sementara agonis GLP-1 yang lain adalah obat injeksi. Hal ini tentu akan mempermudah administrasi semaglutide pada pasien.

Namun, hasil studi ini juga perlu diinterpretasikan secara berhati-hati mengingat masih kurangnya data uji klinis acak terkontrol yang membandingkan efektivitas dan profil keamanan semaglutide oral dengan agen antidiabetes lain secara head-to-head.