Latar Belakang: Tiga belas neoplasma ganas pada manusia telah diidentifikasi sebagai kanker yang terkait dengan obesitas (obesity-associated cancers/OAC). Keberadaan lemak tubuh berlebih dikaitkan dengan peningkatan risiko terkena kanker serta prognosis yang lebih buruk pada pasien dengan tumor spesifik tersebut.

Golongan obat agonis reseptor glucagon-like peptide-1 (GLP-1) merupakan agen yang efektif untuk pengobatan diabetes tipe 2 dan untuk mencapai penurunan berat badan. Namun, hubungan agonis GLP-1 dengan risiko insidensi 13 OAC masih belum jelas.

Tujuan: Membandingkan risiko insiden masing-masing dari 13 OAC pada pasien diabetes tipe 2 yang diresepkan agonis GLP-1 dibandingkan dengan insulin atau metformin.

Desain, Tempat, dan Peserta: Studi kohort retrospektif ini didasarkan pada rekam medis elektronik (electronic health records/EHR) dari basis data multisenter berskala nasional yang mencakup 113 juta pasien di Amerika Serikat. Populasi studi mencakup 1.651.452 pasien diabetes tipe 2 yang tidak memiliki riwayat OAC sebelumnya dan diresepkan agonis GLP-1, insulin, atau metformin selama periode Maret 2005 hingga November 2018. Analisis data dilakukan pada 26 April 2024.

Paparan: Resep GLP-1RA, insulin, atau metformin.

Luaran Primer dan Pengukuran: Diagnosis insiden (pertama kali) dari masing-masing 13 OAC yang terjadi selama 15 tahun pemantauan setelah paparan dianalisis menggunakan Cox proportional hazard dan Kaplan-Meier survival analysis dengan menerapkan sensor (censoring). Hazard ratios (HR), insiden kumulatif, dan 95% interval kepercayaan (CI) turut dihitung. Semua model disesuaikan terhadap perancu pada awal studi (baseline) dengan propensity-score matching untuk kovariat awal.

Hasil: Pada populasi studi 1.651.452 pasien diabetes tipe 2, ditemukan bahwa penggunaan agonis GLP-1 jika dibandingkan dengan insulin, berkaitan dengan penurunan risiko signifikan pada 10 dari 13 OAC, yakni kanker kantung empedu (HR 0,35), meningioma (HR 0,37), kanker pankreas (HR 0,41),  karsinoma hepatoseluler (HR 0,47), kanker ovarium (HR 0,52), kanker kolorektal (HR 0,54), mieloma multipel (HR 0,59), kanker esofagus (HR 0,60), kanker endometrium (HR 0,74), kanker ginjal (HR 0,76).

Meskipun tidak signifikan secara statistik, HR untuk kanker lambung kurang dari 1 pada pasien yang mengonsumsi agonis GLP-1 dibandingkan dengan mereka yang mendapat insulin (HR 0,73). Agonis GLP-1 tidak berkaitan dengan penurunan risiko kanker payudara pascamenopause atau kanker tiroid.

Dari jenis kanker yang menunjukkan penurunan risiko pada pasien pengguna agonis GLP-1 dibandingkan insulin, nilai HR pasien pengguna agonis GLP-1 vs metformin untuk kanker kolorektal dan kantung empedu adalah kurang dari 1, namun penurunan risiko tersebut tidak signifikan secara statistik. Jika dibandingkan dengan metformin, agonis GLP-1 tidak berkaitan dengan penurunan risiko kanker apa pun, tetapi dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker ginjal (HR 1,54).

Kesimpulan: Dalam studi ini, penggunaan agonis GLP-1 berkaitan dengan risiko yang lebih rendah terhadap jenis OAC tertentu jika dibandingkan dengan penggunaan insulin atau metformin pada pasien diabetes tipe 2. Temuan ini memberikan bukti awal mengenai potensi manfaat agonis GLP-1 untuk pencegahan kanker pada populasi berisiko tinggi serta mendukung studi preklinis maupun klinis lebih lanjut untuk pencegahan OAC tertentu.

Ulasan Alomedika

Keberadaan lemak tubuh berlebih pada pasien diabetes tipe 2 telah diketahui meningkatkan risiko untuk mengalami 13 jenis kanker terkait obesitas (obesity-associated cancers/OAC) serta memperburuk prognosisnya. Di sisi lain, obat golongan agonis glucagon-like peptide-1 (GLP-1), seperti semaglutide, telah terbukti sangat efektif untuk mengontrol kadar gula darah dan menurunkan berat badan pada pasien obesitas.

Meski mampu mengatasi dua faktor risiko utama tersebut, hubungan antara penggunaan agonis GLP-1 dan risiko kejadian 13 jenis OAC secara menyeluruh belum pernah dievaluasi. Penelitian ini dilakukan untuk memberikan basis bukti mengenai apakah penggunaan agonis GLP-1 dapat menurunkan risiko munculnya berbagai jenis OAC jika dibandingkan dengan pengobatan standar lain seperti insulin atau metformin.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian kohort retrospektif ini menggunakan data rekam medis elektronik multisenter dari basis data TriNetX yang mencakup 113 juta pasien di Amerika Serikat. Kriteria inklusi dalam studi ini meliputi pasien yang terdiagnosis diabetes tipe 2, memiliki riwayat rekam medis dengan fasilitas kesehatan, serta mendapatkan resep agonis GLP-1, insulin, atau metformin pada rentang waktu Maret 2005 hingga November 2018.

Sementara itu, kriteria eksklusi yang diterapkan adalah pasien yang memiliki riwayat diagnosis OAC sebelum peristiwa indeks (resep pertama dari obat studi tersebut). Luaran primer yang dinilai adalah insiden atau diagnosis pertama kali dari 13 jenis OAC, seperti kanker esofagus, kanker kolorektal, meningioma, dan mieloma multipel. Luaran primer diamati selama rentang waktu pemantauan hingga 15 tahun.

Untuk menganalisis data dan mengontrol variabel perancu, studi ini menerapkan teknik propensity-score matching (1:1 nearest neighbor greedy matching) pada kovariat awal (baseline) yang mencakup karakteristik demografi, riwayat medis, faktor sosioekonomi, serta penggunaan obat antidiabetes lain.

Evaluasi perbedaan waktu hingga timbulnya kejadian (time-to-event) untuk masing-masing jenis kanker dilakukan menggunakan Cox proportional hazards analysis. Selain itu, estimasi insiden kumulatif dari kejadian kanker selama masa pemantauan turut dihitung dan digambarkan menggunakan Kaplan-Meier survival analysis.

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil studi menunjukkan bahwa penggunaan agonis GLP-1 pada pasien diabetes tipe 2 berkaitan dengan penurunan risiko yang signifikan secara statistik pada 10 dari 13 jenis OAC dibandingkan dengan penggunaan insulin, yaitu:

• Kanker kantung empedu (HR 0,35)
• Meningioma (HR 0,37)

• Kanker pankreas (HR 0,41)

• Kanker hati (HR 0,47)

• Kanker ovarium (HR 0,52)

• Kanker kolorektal (HR 0,54)
• Mieloma multipel (HR 0,59)
• Kanker esofagus (HR 0,60)

• Kanker endometrium (HR 0,74)

• Kanker ginjal (HR 0,76)).

Temuan ini penting karena memberikan bukti klinis dunia nyata (real-world clinical evidence) berbasis populasi pertama yang besar bahwa agonis GLP-1 tidak hanya efektif mengontrol kadar gula darah dan berat badan, tetapi juga berpotensi memiliki efek protektif langsung sebagai agen pencegahan kanker (cancer prevention) pada populasi berisiko tinggi.

Meski demikian, studi ini juga menyoroti perlunya pemantauan ketat karena agonis GLP-1 tidak menunjukkan penurunan risiko signifikan jika dibandingkan metformin serta dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker ginjal bila dibandingkan dengan metformin (HR 1,54).

Kelebihan Penelitian

Kelebihan utama studi ini adalah ukuran sampel dan basis data yang sangat besar. Studi ini memanfaatkan data rekam medis elektronik multisenter nasional, dengan jumlah sampel lebih dari 1,6 juta rekam medis. Selain itu, durasi pemantauan dalam studi juga panjang, yakni hingga 15 tahun sejak pertama kali pasien menerima resep obat.

Studi ini juga melakukan penyesuaian variabel pengganggu dengan propensity-score matching. Untuk meminimalkan bias dan perancu, para peneliti melakukan pencocokan 1:1 untuk berbagai variabel awal (baseline covariates), termasuk demografi, faktor sosioekonomi, riwayat kanker keluarga atau pribadi, prediposisi genetik, riwayat skrining kanker, komorbiditas, serta penggunaan obat antidiabetes lain.

Lebih lanjut, studi ini tidak hanya berfokus pada satu jenis kanker, melainkan menilai dampak agonis GLP-1 terhadap 13 jenis kanker yang telah diidentifikasi terkait dengan obesitas (obesity-associated cancers/OAC). Studi ini juga tidak hanya membandingkan agonis GLP-1 dengan satu jenis obat, melainkan menggunakan dua kelompok pembanding utama yang relevan secara klinis, yaitu pembanding lini pertama (metformin) dan pembanding tingkat lanjut (insulin).

Limitasi Penelitian

Keterbatasan utama studi ini adalah penggunaan metode observasional retrospektif. Karena merupakan studi observasional retrospektif berdasarkan rekam medis elektronik, studi ini rentan terhadap bias diagnosis, serta variabel perancu (confounders) yang tidak terukur atau tidak terkontrol. Studi observasional juga tidak memungkinkan peneliti untuk menilai hubungan sebab-akibat (kausalitas).

Keterbatasan lain adalah potensi underdiagnosis atau ketidaklengkapan pencatatan kanker. Status kanker ditentukan berdasarkan kode diagnosis pertama yang tercatat dalam rekam medis elektronik. Tingkat keakuratan pencatatan diagnosis kanker dalam rekam medis elektronik harian tidak dapat dipastikan secara sempurna (meskipun bias ini diminimalkan karena semua kelompok diambil dari jaringan fasilitas yang sama).

Studi ini juga tidak mampu mengontrol variabel setelah peristiwa indeks. Fungsi analitik platform tidak memungkinkan peneliti untuk mengontrol variabel yang terjadi setelah resep pertama (seperti besarnya penurunan berat badan yang dialami pasien), sehingga peneliti tidak dapat mengorelasikan tingkat penurunan risiko kanker secara langsung dengan derajat penurunan berat badan.

Lebih lanjut, karena kurangnya informasi mengenai kepatuhan pasien (medication adherence) dalam data rekam medis, studi ini menggunakan prinsip intention-to-treat (berdasarkan resep obat yang diberikan) tanpa memandang apakah pasien benar-benar meminum obat tersebut secara teratur atau berapa lama durasi pemakaian sebenarnya.

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Hasil studi ini secara prinsip dapat diterapkan di Indonesia, tetapi tidak dapat langsung digeneralisasikan tanpa mempertimbangkan perbedaan karakteristik populasi dan sistem kesehatan. Studi ini menggunakan data rekam medis dari 113 juta pasien di Amerika Serikat, sehingga karakteristik pasien, pola penggunaan obat, akses pelayanan kesehatan, faktor genetik, serta kondisi sosial-ekonomi dapat berbeda dengan populasi Indonesia.

Selain itu, studi ini merupakan studi observasional retrospektif, sehingga hasil berupa adanya penurunan risiko OAC pada pengguna agonis GLP-1 bukan bukti bahwa agonis GLP-1 secara langsung mencegah kanker. Meski temuan studi ini dapat menjadi dasar hipotesis yang relevan bagi Indonesia, temuan studi ini tetap perlu dikonfirmasi melalui penelitian dengan populasi Indonesia.

Penerapan hasil studi ini dapat dilakukan di Indonesia terutama sebagai pertimbangan tambahan dalam pengelolaan pasien diabetes, obesitas, dan faktor risiko kanker, bukan sebagai indikasi pemberian agonis GLP-1 untuk mencegah kanker. Penggunaan agonis GLP-1 yang utama adalah tetap untuk pengelolaan diabetes dan berat badan, sedangkan kemungkinan efek terhadap risiko kanker menjadi potensi manfaat tambahan yang masih perlu diteliti lagi.