Latar Belakang: Studi fase 2 tentang efruxifermin, analog Fc-FGF21, telah menunjukkan adanya perbaikan signifikan steatohepatitis maupun fibrosis pada pasien dengan non-alcoholic steatohepatitis (NASH) atau saat ini disebut metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH).

Di sisi lain, diabetes mellitus tipe 2 (T2D) dan obesitas sering terjadi pada pasien MASH dan semakin banyak diobati dengan agonis reseptor glucagon-like peptide-1 (GLP-1RA). Penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi keamanan dan efikasi efruxifermin pada pasien MASH fibrosis dengan T2D yang sedang menjalani pengobatan GLP-1RA.

Metode: Studi ini merupakan uji klinis fase 2b, tersamar ganda, kontrol plasebo pada orang dewasa dengan T2D dan MASH fibrosis (F1-F3) yang sedang menjalani terapi GLP-1RA yang stabil. Pasien diacak (2:1) untuk menerima efruxifermin 50 mg atau plasebo, sekali seminggu, selama 12 minggu.

Luaran primer adalah keamanan dan tolerabilitas efruxifermin yang ditambahkan pada dosis stabil GLP-1RA. Luaran sekunder meliputi perubahan pada fraksi lemak hati (HFF), penanda kerusakan hati dan fibrosis, serta parameter metabolik.

Hasil: Sebanyak 31 pasien dewasa (n=31) T2D dengan MASH yang mendapatkan dosis stabil GLP-1RA (semaglutide 48,4%; dulaglutide 45,2%, liraglutide 6,5%) diberikan efruxifermin 50 mg (n=21) atau plasebo (n=10) selama 12 minggu. Penambahan efruxifermin ke GLP-1RA tampaknya aman dan dapat ditoleransi dengan baik.

Sebagian besar efek samping terkait efruxifermin adalah kejadian gastrointestinal dengan intensitas ringan hingga sedang. Ada satu pasien di kelompok efruxifermin yang menghentikan pengobatan karena masalah mual, dan menarik persetujuan. Tidak ditemukan kejadian efek samping merugikan serius.

Setelah 12 minggu, pasien di kelompok efruxifermin menunjukkan penurunan signifikan HFF sebesar 65%, dibandingkan dengan penurunan hanya 10% pada plasebo. (P<0,0001). Efruxifermin juga mampu memperbaiki penanda non-invasif kerusakan hati, fibrosis, glukosa, dan metabolisme lipid sembari tetap mempertahankan GLP1-RA mediated weight loss.

Kesimpulan: Profil tolerabilitas efruxifermin yang ditambahkan ke GLP-1RA tampaknya aman dan sebanding dengan terapi GLP-1 RA tunggal. Kombinasi ini secara signifikan mengurangi HFF dan penanda non-invasif fibrosis pada pasien MASH dengan T2D. Penambahan efruxifermin dapat lebih meningkatkan kesehatan hati pada pasien yang sudah menjalani pengobatan GLP-1RA.

Ulasan Alomedika

Studi ini didasari oleh tingginya kasus non-alcoholic steatohepatitis (NASH) atau saat ini disebut metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH), yang seringkali terjadi bersamaan dengan diabetes mellitus tipe 2 (T2D) dan obesitas. Selain resmetirom, efruxifermin (EFX) telah menunjukkan potensi signifikan dalam mengurangi steatohepatitis maupun fibrosis.

Mengingat bahwa pasien MASH dengan T2D dan obesitas semakin banyak diobati dengan agonis reseptor GLP-1 (GLP-1RA), penelitian ini bertujuan untuk mengevaluasi keamanan, tolerabilitas, dan efikasi penambahan efruxifermin pada regimen GLP-1RA yang stabil, untuk melihat apakah kombinasi kedua obat ini dapat memberikan manfaat terapeutik yang lebih besar bagi populasi pasien tersebut.

Ulasan Metode Penelitian

Studi ini adalah uji klinis fase 2b, multisenter (24 klinik di Amerika Serikat), acak, tersamar-ganda, kontrol-plasebo, grup paralel. Durasi pengobatan selama 12 minggu yang diikuti oleh 30 hari kunjungan follow-up.

Partisipan:

Pasien dewasa (18-75 tahun) yang terdiagnosis MASH (F1-F3) secara biopsi <365 hari sebelum periode perekrutan, T2D yang sedang mendapatkan GLP-1RA dosis stabil sedikitnya 90 hari sebelum perekrutan masuk dalam kriteria inklusi. Di lain pihak, derajat fibrosis F4, riwayat penyakit hati dekompensata, transplantasi hati, karsinoma hepatoseluler, atau penyakit hati lain dieksklusi. Pasien dialokasikan secara acak untuk mendapat efruxifermin atau plasebo.

Parameter Luaran:

Luaran primer penelitian ini adalah keamanan dan tolerabilitas efruxifermin yang dinilai melalui kejadian efek samping, hasil laboratorium, tanda vital, dan pemeriksaan klinis. Luaran sekunder mencakup perubahan kadar lemak hati (diukur dengan magnetic resonance imaging derived proton-density-fat-fraction), penanda cedera dan fungsi hati, serta parameter metabolik termasuk profil lipid, sensitivitas insulin, HbA1c, dan berat badan setelah 12 minggu terapi.

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil studi ini menunjukkan bahwa profil keamanan dan tolerabilitas dari kombinasi efruxifermin plus GLP-1RA baik. Efek samping terbanyak yang dilaporkan pun serupa, yakni kejadian gastrointestinal derajat ringan-sedang sementara. Studi ini menunjukkan pula bahwa penambahan efruxifermin tidak memperburuk kejadian efek samping gastrointestinal pada pasien yang sudah mendapatkan terapi dosis stabil GLP-1RA.

Penambahan efruxifermin terhadap terapi GLP-1RA didapatkan menurunkan kadar lemak hati, dengan 88% pasien mencapai normalisasi HFF, dibandingkan hanya 10% pada kelompok plasebo. Efruxifermin juga memperbaiki penanda non-invasif fibrosis hati. Efek ini dicapai tanpa peningkatan signifikan pada penanda fungsi hati atau koagulasi, menandakan profil keamanan hepatik yang baik.

Secara metabolik, efruxifermin meningkatkan sensitivitas insulin, menurunkan HbA1c, dan memperbaiki profil lipid, terutama melalui penurunan trigliserida (−42% dari baseline) serta peningkatan kolesterol HDL (+38%). Tidak terdapat perbedaan bermakna dalam penurunan berat badan antara kelompok (−1.2 kg vs −0.8 kg untuk plasebo).

Kelebihan Penelitian

Desain uji klinis ini acak, tersamar ganda, dan terkontrol placebo, sehingga meningkatkan validitas internal serta meminimalkan potensi bias dalam penilaian keamanan dan efikasi efruxifermin. Pendekatan ini memastikan bahwa perbedaan hasil antara kelompok intervensi dan kontrol dapat lebih andal dikaitkan dengan efek obat

Penelitian ini dilakukan secara multisenter di 24 klinik di Amerika Serikat, yang memperkuat representativitas dan meningkatkan reliabilitas hasil di antara berbagai latar klinis. Prosedur evaluasi juga komprehensif, mencakup penilaian objektif dengan MRI-PDFF dan elastografi hati  untuk mengukur perubahan lemak dan kekakuan hati, sehingga memberikan data kuantitatif yang kuat mengenai efek efruxifermin terhadap kesehatan hati.

Selain itu, studi ini mengevaluasi efruxifermin pada pasien MASH dengan diabetes tipe 2 yang telah mendapat terapi GLP-1RA, populasi yang secara klinis relevan karena mencerminkan kondisi pasien dunia nyata yang menjalani terapi kombinasi metabolik. Adanya pemantauan terhadap parameter keamanan, metabolik, dan kardiovaskular juga menjadi kekuatan tambahan, karena memberikan gambaran menyeluruh profil obat.

Limitasi Penelitian

Jumlah peserta studi relatif kecil, sehingga kekuatan statistik untuk menilai perbedaan antar kelompok terbatas. Penelitian ini juga tidak didesain untuk menguji efikasi, melainkan berfokus pada keamanan dan tolerabilitas, sehingga nilai p untuk luaran sekunder dan eksploratori bersifat nominal dan tidak dapat disimpulkan sebagai bukti efikasi yang pasti.

Studi ini juga memiliki durasi intervensi yang singkat (12 minggu), sehingga tidak memungkinkan untuk menilai perubahan histologi hati, seperti perbaikan steatohepatitis atau regresi fibrosis, yang biasanya memerlukan evaluasi jangka panjang. Selain itu, diagnosis MASH pada awal studi didasarkan pada biopsi yang dilakukan hingga satu tahun sebelum skrining, sehingga mungkin tidak sepenuhnya mencerminkan status penyakit aktual saat intervensi dimulai.

Lebih lanjut, seluruh peserta sudah menerima terapi GLP-1RA dengan dosis stabil, yang dapat memengaruhi metabolisme hati dan glukosa. Hal ini membuat sulit untuk memisahkan secara pasti efek tambahan efruxifermin dari efek yang sudah diberikan oleh GLP-1RA. Penelitian ini juga hanya dilakukan di Amerika Serikat, sehingga generalisasi hasil ke populasi lain terbatas.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Temuan studi ini menunjukkan bahwa efruxifermin, ketika dikombinasikan dengan terapi GLP-1RA, bersifat aman dan berpotensi memberikan perbaikan terhadap steatosis, penanda cedera hati, resistensi insulin, dan profil lipid pada pasien dengan MASH dan diabetes tipe 2. Secara klinis, hal ini menandakan potensi pendekatan terapi kombinasi.

Di Indonesia, prevalensi diabetes dan penyakit hati metabolik terus meningkat. Jika hasil uji klinis ini dikonfirmasi pada studi fase lanjut, efruxifermin dapat menjadi opsi tambahan potensial bagi pasien dengan MASH dan diabetes mellitus tipe 2 yang tidak mencapai perbaikan optimal hanya dengan terapi standar.