Patofisiologi leiomyosarcoma berasal dari sel otot polos atau prekursor sel punca mesenkimal yang berdiferensiasi. Sel-sel prekursor ini ada pada sebagian besar organ tubuh manusia seperti kandung kemih, pembuluh darah, lambung, usus, hepar, pankreas, kulit, dan uterus.[1,11]

Leiomyosarcoma kutaneus berasal dari otot piloerektor pada kulit, sedangkan leiomyosarcoma gastrointestinal berasal dari otot polos atau pembuluh darah traktus gastrointestinal, leiomyosarcoma uterus berasal dari otot polos pada miometrium, dan leiomyosarcoma rongga retroperitoneal berasal dari lapisan otot pada tunika media pembuluh darah retroperitoneal. Hal ini menunjukkan bahwa leiomyosarcoma dapat memiliki situs utama di mana saja asalkan terdapat pembuluh darah.[2]

Pada individu dengan kanker (kanker payudara, kanker kolorektal, kanker esofagus, dan lain-lain) termasuk leiomyosarcoma, keganasan dapat berkembang akibat perubahan abnormal pada struktur dan orientasi sel-sel onkogen atau tumor suppressor gene.