Tujuan: Studi ini bertujuan untuk melakukan meta-analisis jaringan guna mengevaluasi secara objektif mengenai efikasi maupun keamanan dari sepuluh agonis reseptor glucagon-like peptide-1 (GLP-1RA), yang sudah disahkan untuk penggunaan di seluruh dunia, yang dikombinasikan dengan metformin pada pasien diabetes tipe 2. Studi ini sekaligus menyediakan sokongan berbasis bukti serta referensi untuk memilih terapi di praktik klinis.

Metode: Peneliti melakukan pencarian pada tiga basis data, yakni PubMed, Embase, dan Cochrane Library, hingga tanggal publikasi 30 september 2022. Hanya percobaan acak terkontrol (RCT) yang membandingkan efikasi dan keamanan dari GLP-1RA pada terapi diabetes tipe 2 (T2D) yang dimasukkan dalam analisis.

Ada sepuluh GLP-1RA yang diikutsertakan, yakni exenatide (termasuk exenatide dua kali sehari dan seminggu sekali), liraglutide, lixisenatide, dulaglutide, PEX168, semaglutide (subkutan dan oral), tirzepatide, dan albiglutide. 

Hasil: Total sejumlah 34 RCT yang mencakup 12.993 pasien diikutsertakan pada meta-analisis jaringan (NMA). Menurut analisis NMA, tirzepatide 15 mg, semaglutide subkutan 1 mg, PEX168 200 µg, semaglutide oral 14 mg, dan dulaglutide 1,5 mg secara berurutan mampu mengurangi HbA1c sebesar -2,23%, -1,57%, -1,12%, -1,10%, -1,09%, maupun berat badan sebesar -11,33kg, -5,99kg, +0,40kg, -3,95kg, -1,87kg. 

Tidak ditemukan perbedaan signifikan pada rate of adverse effect dari tirzepatide 15 mg, semaglutide oral 14 mg, dan semaglutide subkutan 1 mg. PEX168 200 µg, tirzepatide 15 mg, dan semaglutide oral mempunyai nilai Surface Under the Cumulative Ranking (SUCRA) yang lebih baik dari plasebo. Hanya tirzepatide 15 mg dan semaglutide oral 14 mg yang menunjukkan perbedaan bermakna dalam rate of serious adverse event jika dibandingkan dengan plasebo. 

Semua GLP-1RA tidak menunjukkan peningkatan insiden hipoglikemia. Albiglutide 30 mg dan semaglutide subkutan 1 mg menunjukkan perbedaan bermakna dari plasebo dalam hal adverse event withdrawal. Hasil analisis sensitivitas dan analisis bias publikasi mengindikasikan bahwa hasil dari studi tersebut cukup akurat. 

Kesimpulan: Hasil studi ini menunjukkan bahwa GLP-1RA efektif dalam menurunkan HbA1c sekaligus mengurangi berat badan tanpa meningkatkan insiden kejadian hipoglikemia. Selain itu, studi ini turut menambah referensi maupun basis bukti bagi para klinisi untuk menyeleksi berbagai pilihan GLP-1RA pada penanganan pasien diabetes dengan indeks massa tubuh yang tinggi. Berdasarkan hasil NMA, tirzepatide 15 mg dan semaglutide subkutan 1 mg menempati pilihan teratas untuk tujuan tersebut. 

Ulasan Alomedika 

Pedoman klinis American Diabetes Association (ADA) Medical Standards of Care for Diabetes edisi 2022 merekomendasikan metformin maupun GLP-1RA untuk regimen terapi diabetes tipe 2 dengan penyakit aterosklerotik ksrdiovaskuler atau mereka yang mempunyai risiko tinggi, termasuk pasien dengan penyakit ginjal, atau gagal jantung.

Saat ini sudah tersedia sepuluh macam pilihan GLP-1RA dengan banyak bukti klinis RCT. Namun, belum ada analisis NMA yang mengevaluasi efikasi dan keamanan dari kombinasi GLP-1RA dengan metformin. Studi ini bermaksud untuk menjawab isu tersebut. 

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini menerapkan NMA menurut pedoman Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Adapun basis data diambil dari data RCT saja yang dipublikasi hingga 30 september 2022 di Cochrane Library, PubMed, dan Embase tanpa batasan bahasa. Kriteria inklusi meliputi pasien diabetes dengan HbA1c ≥ 7%, usia ≥ 18 tahun, tanpa komplikasi diabetes, tidak ada batasan jenis kelamin atau ras, dan mendapat terapi ≥12 minggu (dosis awal dan rumatan). 

Luaran utama yang dievaluasi ialah HbA1c dan rate of all adverse events. Luaran sekunder mencakup penurunan berat badan, serious adverse event, hipoglikemia, dan withdrawal akibat dari kejadian merugikan. 

Ulasan Hasil Penelitian

Menurut hasil NMA, setelah terapi (sebagian besar ≥ 24 minggu), semua jenis GLP-1RA lebih superior daripada plasebo dalam hal efikasi. Pada efikasi penurunan HbA1c, obat yang paling efektif ialah tirzepatide 15 mg, diikuti oleh semaglutide 1 mg dan PEX168. Untuk penurunan berat badan, posisi pertama dipegang oleh tirzepatide 15 mg, diikuti oleh semaglutide 1 mg dan semaglutide oral 14 mg. 

Dalam hal keamanan, tirzepatide 15 mg, semaglutide oral 14 mg, dan semaglutide 1 mg lebih banyak menghasilkan efek samping jika dibandingkan dengan GLP-1RA lainnya. Namun, tidak ditemukan perbedaan bermakna secara statistik antara ketiganya dalam hal insiden adverse events. Insiden serious adverse event lebih banyak terjadi pada PEX168, tirzepatide 15 mg, dan semaglutide oral 14 mg daripada GLP-1RA lainnya. 

Hanya tirzepatide 15 mg dan semaglutide oral 14 mg yang menunjukkan perbedaan bermakna dalam rate of serious adverse event jika dibandingkan dengan plasebo.  Semua GLP-1RA tidak menunjukkan peningkatan insiden hipoglikemia. Albiglutide 30 mg dan semaglutide subkutan 1 mg menunjukkan perbedaan bermakna dari plasebo dalam hal adverse event withdrawal.

Kelebihan Penelitian

Kelebihan penelitian ini terletak pada penerapan metode NMA yang disertai dengan uji bias publikasi, heterogenitas hingga uji sensitivitas untuk penilaian luaran yang diuji. Selain itu, studi ini merupakan NMA pertama yang mengulas perbandingan efikasi dan keamanan dari berbagai jenis GLP-1RA yang sudah tersedia di pasaran. 

Limitasi Penelitian

Rentang siklus atau durasi terapi yang dinilai dalam studi ini masih cukup singkat, yakni hanya 12-48 minggu. Hal ini belum dapat menjawab efikasi dan keamanan jangka panjang penggunaan GLP-1RA. 

Selain itu, pada tinjauan ini ada sejumlah studi yang turut melibatkan kombinasi pemberian metformin dengan obat antidiabetik oral lain yang menjadi sumber utama heterogenitas pada penilaian efikasi. Beberapa studi yang diikutkan dalam analisis juga memiliki sampel yang kecil dan risiko bias yang tinggi. 

Aplikasi Hasil Penelitian Di Indonesia

Studi ini menunjukkan bahwa GLP-1RA lebih superior dari plasebo untuk penurunan HbA1c maupun penurunan berat badan, ditambah dengan menawarkan penurunan risiko kardiovaskuler tanpa risiko hipoglikemia bermakna. Analisis ini memberikan informasi untuk praktisi kesehatan di Indonesia dalam memilih berbagai macam obat golongan GLP-1RA yang sudah tersedia, yang mana tirzepatide dan semaglutide menempati pilihan teratas dalam hal efikasi.