Saat proliferasi sel ganas dalam jaringan lebih besar daripada dalam jaringan normal, methotrexate dapat mengganggu pertumbuhan sel ganas tersebut tanpa menyebabkan kerusakan permanen pada jaringan normal.[1,3,4]

Methotrexate juga memiliki aktivitas imunosupresan yang kuat meskipun mekanisme kerjanya belum jelas. Obat ini diduga dapat memengaruhi fungsi kekebalan tubuh. Berdasarkan hasil penelitian, reaksi in vitro methotrexate menghambat pengambilan prekursor DNA. Selain itu, penelitian menemukan pula gambaran sel yang mengalami koreksi parsial polyarthritis dan penekanan produksi interleukin II. Karena efek ini, methotrexate dapat digunakan untuk terapi gejala berat rheumatoid arthritis.[4,5]

Pada psoriasis, tingkat produksi sel-sel epitel di kulit ditemukan sangat meningkat dari sel-sel epitel normal. Perbedaan dalam tingkat proliferasi ini adalah dasar penggunaan methotrexate untuk mengendalikan proses psoriatik.[1,3]

Farmakokinetik

Absorpsi methotrexate tergantung pada dosis yang diberikan. Secara umum, obat ini diserap dengan baik di saluran pencernaan dengan bioavailabilitas rata-rata 60%. Methotrexate terutama dimetabolisme di hepar dan di ruang intraseluler. Obat ini akan diekskresikan melalui ginjal.[3,4]

Absorpsi

Pada orang dewasa, penyerapan methotrexate secara oral tergantung pada dosis. Level serum puncak dicapai dalam waktu 1–2 jam. Pada pemberian dosis ≤30 mg/m², obat ini diserap dengan bioavailabilitas rata-rata 60%. Penyerapan tampak lebih sedikit pada pemberian dosis >80 mg/m², yang mungkin disebabkan oleh efek saturasi.[1,4]

Distribusi

Setelah pemberian intravena, volume distribusi awal methotrexate adalah sekitar 0,18 L/kg (18% dari berat badan). Kemudian, volume distribusi tetap adalah sekitar 0,4–0,8 L/kg (40–80% dari berat badan). Pada konsentrasi serum yang >100 µmol/L, difusi pasif menjadi jalur utama untuk mencapai konsentrasi intraseluler yang efektif.[1,3,4]

Sekitar 50% methotrexate dalam serum terikat dengan protein dan dapat digeser oleh berbagai senyawa lain, termasuk sulfonamida, salisilat, tetracycline, chloramphenicol, dan fenitoin. Methotrexate tidak menembus sawar darah serebrospinal dalam jumlah terapeutik bila diberikan secara oral atau parenteral. Konsentrasi obat yang tinggi dalam cairan serebrospinal dapat dicapai dengan pemberian secara intratekal.[1,3,4]

Metabolisme

Metabolisme methotrexate terjadi di hepar dan di ruang intraseluler, di mana obat ini diubah menjadi bentuk poliglutamat yang bisa dikonversi kembali menjadi methotrexate oleh enzim hidrolase. Methotrexate poliglutamat dalam jumlah kecil akan menetap di jaringan dalam waktu lama, dengan durasi yang bervariasi di tiap jaringan. Hal ini menyebabkan retensi obat bervariasi di tiap sel, jaringan, dan jenis tumor. Methotrexate peroral sebagian akan dimetabolisme oleh flora usus.[1,3,4]

Waktu paruh methotrexate adalah 3–10 jam ketika digunakan sebagai terapi psoriasis atau rheumatoid arthritis, serta ketika digunakan sebagai antineoplastik dosis rendah <30 mg/m². Sementara itu, pada pemberian dosis tinggi, waktu paruh dapat mencapai 8–15 jam.[1,3,4]

Ekskresi

Ekskresi methotrexate terutama terjadi melalui ginjal. Pada pemberian intravena, sekitar 80–90% dari dosis obat tanpa metabolisme akan diekskresikan dalam waktu 24 jam. Sementara itu, ekskresi melalui empedu hanya ≤10% dari dosis.[1,3,4]

Resistensi

Resistensi terhadap methotrexate pada terapi osteosarkoma dapat disebabkan oleh mekanisme umum resistensi intrinsik, yaitu frekuensi penggunaan tinggi yang akhirnya bisa mengurangi ekspresi Reduced Folate Carrier (RFC), sehingga terjadi gangguan transportasi methotrexate. Sementara itu, resistensi pada metastasis paru mungkin terjadi karena peningkatan dihidrofolat reduktase.[1,3,4]

 

 

Direvisi oleh: dr. Irene Cindy Sunur