Latar Belakang: Tata laksana patent ductus arteriosus (PDA) pada bayi prematur masih menjadi hal yang kontroversial.

Tujuan Penelitian: Untuk menentukan apakah tata laksana konservatif dibandingkan dengan tata laksana medikamentosa aktif pada PDA yang memenuhi kriteria protokol pada bayi prematur dapat menurunkan insiden kematian atau displasia bronkopulmonal (BPD).

Desain, Tempat, dan Partisipan: Penelitian Randomized Clinical Trial melibatkan bayi yang lahir pada usia kehamilan 22 hingga 28 minggu dan didiagnosis mengalami PDA yang memenuhi kriteria protokol, antara usia 48 jam hingga 21 hari saat dilakukan skrining.

Penelitian dilaksanakan dari bulan Desember 2018 hingga Desember 2024 di 33 rumah sakit yang tergabung dalam National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Follow up terakhir dilakukan pada Juni 2025.

Intervensi: Bayi dengan PDA secara acak dibagi menjadi kelompok tata laksana konservatif (n=242) atau tata laksana medikamentosa (n=240; paracetamol, ibuprofen atau indomethacin) untuk menutup PDA.

Luaran Primer dan Penilaian: Luaran primer yang dinilai adalah kematian atau BPD pada usia 36 minggu usia postmenstrual. Luaran sekunder meliputi masing-masing komponen dari luaran primer serta morbiditas lain dari prematuritas.

Hasil: Sebanyak 482 bayi diacak (usia kehamilan median 25 minggu; berat lahir median 760 gram). Penelitian dihentikan karena alasan ketidakefektifan (futility) dan keamanan setelah 50 analisis sementara untuk hasil primer terkait dengan angka harapan hidup yang lebih tinggi pada kelompok konservatif.

Insiden kematian atau BPD adalah 80,9% (195/241) pada kelompok tata laksana konservatif dibandingkan dengan 79,6% (191/240) pada kelompok tata laksana medikamentosa (adjusted risk difference 1,2%; P=.73).

Insiden kematian sebelum usia 36 minggu postmenstrual adalah 4,1% (10/241) pada kelompok tata laksana konservatif vs 9,6% (23/240) pada kelompok tata laksana aktif (adjusted risk difference -5,6%; P= .01).

Infeksi yang berakibat kematian terjadi pada 0,8% (2/241) bayi kelompok tata laksana konservatif dibanding dengan 3,8% (9/240) pada kelompok tata laksana aktif.

Kesimpulan: Pada bayi prematur ekstrem dengan PDA yang memenuhi kriteria protokol, tidak terdapat perbedaan kejadian kematian atau BPD antara kelompok tata laksana konservatif dan kelompok yang mendapat terapi aktif. Kelangsungan hidup secara bermakna lebih tinggi pada kelompok dengan tata laksana konservatif.

Ulasan Alomedika

Patent ductus arteriosus (PDA) merupakan kondisi di mana ductus arteriosus yang menghubungkan arteri pulmonalis dengan aorta tertunda penutupannya bahkan tidak terjadi penutupan. Kondisi ini sering ditemukan pada bayi yang lahir prematur dan dikaitkan dengan beberapa komplikasi prematuritas, termasuk displasia bronkopulmonar (bronchopulmonary dysplasia/BPD).

Penelitian ini adalah randomized clinical trial (RCT) yang melibatkan bayi prematur dengan PDA untuk mengevaluasi risiko dan manfaat tata laksana konservatif dibandingkan dengan pengobatan aktif. Pengobatan aktif di sini adalah pengobatan farmakologi dengan paracetamol, ibuprofen, atau indomethacin. Peneliti berhipotesis bahwa tata laksana konservatif akan mengurangi kejadian kematian atau BPD.

Ulasan Metode Penelitian

Penelitian ini adalah studi randomized clinical trial yang dilakukan di beberapa Rumah Sakit yang berpartisipasi dalam Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network (NRN). Bayi-bayi diskrining dan diikutsertakan dalam penelitian mulai bulan Desember 2018 hingga Desember 2024 dengan mengikuti pedoman protokol.

Tanggal terakhir follow-up di Rumah Sakit adalah bulan Juni 2025. Pemantauan perkembangan saraf bayi hingga usia 2 tahun saat ini masih berlangsung. Luaran penelitian, serta intervensi medikamentosa dan bedah untuk PDA, dicatat hingga usia 120 hari postnatal atau sampai bayi dipulangkan atau dipindahkan dari Rumah Sakit.

Kriteria Inklusi:

Bayi yang memenuhi syarat penelitian adalah:

• Lahir pada usia kehamilan 22 minggu 0 hari hingga 28 minggu 6 hari
• Berusia antara 48 jam hingga 21 hari pada saat skrining
• Memiliki PDA yang signifikan secara hemodinamik, didefinisikan berdasarkan protokol uji coba menggunakan kriteria ekokardiografi dan klinis.

Rentang usia postnatal ini merupakan waktu di mana sebagian besar ahli neonatologi di Amerika Serikat biasanya melakukan evaluasi ekokardiografi untuk PDA.

Adanya PDA ditentukan menggunakan kriteria yang dimodifikasi dari McNamara dan Sehgal. Bayi dikategorikan memiliki:

• PDA tanpa gejala atau asimptomatik
• PDA simptomatik: memenuhi kriteria ekokardiografi derajat ringan, sedang, atau berat dengan ukuran PDA kecil atau sedang, atau kriteria ekokardiografi derajat ringan atau sedang dengan ukuran PDA besar
• Gangguan kardiopulmonal: memenuhi kriteria ekokardiografi derajat berat dengan ukuran PDA besar.

Hanya bayi dengan PDA simptomatik yang memenuhi syarat yang diikutsertakan dalam penelitian ini.

Kriteria Eksklusi:

Bayi dieksklusikan jika:

• Mempunyai gangguan kardiopulmonal
• Diketahui mempunyai kelainan jantung bawaan selain dari defek septum atrium atau ventrikel
• Memiliki malformasi pulmonal seperti emfisema lobar kongenital atau malformasi jalan napas pulmonal kongenital
• Sebelumnya telah menerima pengobatan farmakologi atau prosedural untuk PDA atau memiliki kondisi (menurut pendapat peneliti) yang menghalangi pendaftaran seperti menerima pengobatan kortikosteroid atau mengalami insufisiensi ginjal, trombositopenia, perdarahan aktif, atau necrotizing enterocolitis.

Perlakuan:

Sampel diacak dengan rasio 1:1 ke dalam kelompok tata laksana konservatif atau tata laksana medikamentosa aktif, dengan stratifikasi berdasarkan pusat NRN dan strata usia kehamilan (usia kehamilan 22–25 minggu dan 26–28 minggu) menggunakan ukuran blok permutasi 4 atau 6. Bayi kembar (dari kelahiran multipel) diacak secara terpisah.

Sampel diacak dalam waktu 48 jam setelah memenuhi kriteria kelayakan. Informed consent diperoleh sebelum skrining ekokardiografi dilakukan.

Pada kelompok tata laksana konservatif, pengobatan untuk menutup PDA tidak diberikan kecuali jika pasien mengalami gangguan kardiopulmonal atau mencapai usia 36 minggu postmenstrual.

Pada kelompok pengobatan aktif, peserta menerima pengobatan farmakologi paracetamol, ibuprofen, atau indomethacin. Pemilihan agen, dosis, dan rute pemberian (intravena atau enteral) ditentukan oleh tim klinis. Pengobatan awal dimulai dalam waktu 48 jam setelah diagnosis PDA yang ditetapkan dalam uji coba. Intervensi bedah pada kelompok pengobatan aktif diserahkan kepada kebijaksanaan tim klinis jika penggunaan pengobatan farmakologi tidak berhasil menutup PDA sepenuhnya.

Pada kedua kelompok, jika peserta mengalami gangguan kardiopulmonal, tim klinis akan mengambil keputusan untuk meresepkan obat, intervensi bedah, atau lanjutkan observasi. Di kedua kelompok, jika ada peserta yang menerima pengobatan farmakologi tambahan dengan menggunakan obat yang berbeda (misalnya paracetamol diikuti ibuprofen), hal ini dianggap sebagai penyimpangan protokol.

Ulasan Hasil Penelitian

Hasil uji klinis ini menunjukkan bahwa tata laksana konservatif PDA tidak berbeda secara bermakna dibandingkan terapi aktif dalam luaran primer, yaitu kematian atau BPD pada usia 36 minggu postmenstrual. Luaran tersebut terjadi pada 80,9% bayi dalam kelompok tata laksana konservatif dan 79,6% dalam kelompok terapi aktif, dengan adjusted risk difference 1,2%. Dengan demikian, penelitian ini tidak menemukan bukti bahwa pemberian terapi aktif untuk menutup PDA memperbaiki gabungan luaran kematian atau BPD.

Hasil tersebut juga konsisten pada berbagai subkelompok berdasarkan usia gestasi, jenis kelamin, kriteria klinis PDA, dan ukuran PDA. Menariknya, meskipun kelompok konservatif pada dasarnya tidak diwajibkan menerima terapi untuk menutup PDA, sekitar 24,9% bayi akhirnya tetap mendapat terapi farmakologi dan 10% menjalani ligasi PDA atau kateterisasi jantung.

Namun, ketika kematian dianalisis sebagai luaran sekunder secara terpisah, ditemukan perbedaan yang cukup mencolok. Kematian sebelum usia 36 minggu postmenstrual terjadi pada 4,1% bayi dalam kelompok tata laksana konservatif dibandingkan 9,6% pada kelompok terapi aktif (adjusted risk difference −5,6%), yang berarti secara statistik terdapat kelangsungan hidup lebih tinggi pada kelompok tata laksana konservatif.

Hasil ini setara dengan number needed to treat (NNT) 18, yaitu untuk setiap 18 bayi yang mendapat tata laksana konservatif alih-alih terapi aktif, terdapat sekitar satu kematian yang dapat dihindari. Perbedaan mortalitas mulai terlihat dalam sekitar 2 minggu setelah randomisasi.

Sebaliknya, kejadian BPD saja tidak berbeda secara bermakna antara kedua kelompok. Penelitian bahkan dihentikan lebih awal oleh sponsor karena analisis interim menunjukkan peluang yang sangat rendah untuk menemukan perbedaan pada luaran primer (conditional power 2%) serta adanya kekhawatiran keselamatan akibat mortalitas yang lebih tinggi pada salah satu kelompok.

Kelebihan Penelitian

Kekuatan utama penelitian ini adalah desain randomized clinical trial (RCT) yang prospektif dan multisenter, yang dilakukan pada rumah sakit yang tergabung dalam Neonatal Research Network (NRN). Randomisasi dilakukan dengan rasio 1:1 dan distratifikasi berdasarkan pusat penelitian serta usia gestasi, sementara karakteristik awal kedua kelompok relatif serupa.

Analisis utama menggunakan prinsip intention-to-treat, sehingga efek strategi tata laksana dinilai berdasarkan kelompok randomisasi dan bukan berdasarkan terapi yang akhirnya diterima. Penelitian juga memiliki protokol dan statistical analysis plan yang telah ditetapkan sebelumnya, analisis interim oleh data and safety monitoring board, serta investigator yang tidak mengetahui data luaran kumulatif selama penelitian berlangsung.

Jumlah peserta yang cukup besar untuk populasi bayi prematur ekstrem (482 bayi yang dirandomisasi) dan keterlibatan banyak pusat meningkatkan kekuatan statistik serta generalisasi dibandingkan penelitian satu pusat.

Selain itu, penelitian mengevaluasi luaran yang sangat relevan secara klinis, yaitu kombinasi kematian atau BPD, sekaligus luaran keamanan seperti NEC, perforasi intestinal, gangguan ginjal, dan kejadian serius lain. Penggunaan definisi BPD fisiologis dan analisis pada berbagai subkelompok juga menjadi kelebihan karena memungkinkan penilaian yang lebih komprehensif terhadap efek intervensi.

Limitasi Penelitian

Salah satu keterbatasan RCT ini adalah fakta bahwa penelitian dihentikan setelah analisis interim 50% karena conditional power untuk menemukan perbedaan pada luaran primer hanya 2%, disertai kekhawatiran terhadap peningkatan mortalitas pada salah satu kelompok.

Akibat penghentian dini ini, jumlah peserta hanya 482 dari target 836 bayi, sehingga penelitian mungkin kurang memiliki kekuatan untuk mendeteksi perbedaan yang lebih kecil pada luaran tertentu dan estimasi efek sekunder, khususnya mortalitas, perlu ditafsirkan secara hati-hati.

Selain itu, terdapat cukup banyak pelanggaran protokol pada kelompok tata laksana konservatif, yaitu sebesar 19,9% dibandingkan hanya 2,9% pada kelompok terapi aktif. Bahkan, 24,9% bayi dalam kelompok terapi konservatif akhirnya mendapat terapi farmakologi dan 10% menjalani ligasi PDA atau kateterisasi, sehingga pemisahan antara kedua strategi tidak sepenuhnya bersih.

Waktu pemeriksaan ekokardiografi juga tidak distandarisasi antar pusat, dan pilihan obat, dosis, rute pemberian, serta keputusan intervensi selanjutnya pada kelompok terapi aktif diserahkan kepada tim klinis. Hal ini dapat meningkatkan variasi praktik dan menjadi sumber confounding dalam membandingkan jenis terapi tertentu.

Di samping itu, bayi dengan kompromi kardiopulmonal sudah dikeluarkan dari penelitian, sehingga hasil penelitian terutama berlaku pada bayi prematur ekstrem dengan PDA simptomatik yang belum mengalami kompromi kardiopulmonal dan tidak dapat secara langsung diekstrapolasikan kepada bayi dengan PDA yang sudah berat atau tidak stabil.

Terakhir, karena penelitian dilakukan dalam sistem NICU di Amerika Serikat, penerapan hasilnya pada populasi dan sistem pelayanan neonatal di Indonesia perlu mempertimbangkan perbedaan karakteristik pasien, fasilitas ekokardiografi, kemampuan pemantauan intensif, serta akses terhadap terapi farmakologi dan intervensi PDA.

Aplikasi Hasil Penelitian di Indonesia

Penelitian ini menunjukkan bahwa terapi aktif untuk PDA pada bayi yang sangat prematur tidak memberikan keuntungan terhadap luaran gabungan kematian atau BPD, sementara tata laksana konservatif dikaitkan dengan mortalitas yang lebih rendah.

Secara klinis, hasil ini dapat menjadi pertimbangan untuk tidak memberikan medikamentosa secara rutin pada setiap bayi prematur ekstrem yang memiliki PDA, terutama bila bayi tidak menunjukkan tanda kompromi kardiopulmonal. Pendekatan yang lebih sesuai adalah terapi konservatif (expectant management), yaitu melakukan observasi terhadap kondisi klinis bayi dan memberikan terapi medikamentosa hanya bila terdapat indikasi yang jelas.

Meski demikian, dalam penerapannya di Indonesia, terapi konservatif perlu mempertimbangkan beberapa hal tambahan, seperti akses ke fasilitas kesehatan, kapasitas NICU, dan fasilitas diagnostik di masing-masing fasilitas kesehatan. Pemantauan yang diperlukan pasien dapat mencakup kondisi respirasi dan kebutuhan ventilasi, perfusi sistemik, tekanan darah, tanda gagal jantung, serta evaluasi ekokardiografi bila tersedia.