Dengan mencegah proses pembelahan protein gag dan gag-pol oleh enzim protease, lopinavir mencegah maturasi virion, sehingga mengakibatkan virion yang diproduksi bersifat imatur dan noninfeksius. Dengan kata lain, efek antiviral lopinavir adalah mencegah infeksi sel-sel baru, tanpa menyembuhkan sel-sel yang sudah terinfeksi DNA provirus.

EC50 (rerata konsentrasi yang dibutuhkan untuk mencapai 50% efektivitas) dari lopinavir berkisar antara 4-11 nmol/L pada kondisi tanpa serum. Lopinavir 0,5 nmol/L menginhibisi 93% aktivitas protease wild-type pada penelitian in vitro.[4-6,12]

Farmakokinetik

Penggunaan lopinavir bersama dengan ritonavir dosis kecil dapat menekan efek CYP3A, sehingga mengurangi pemecahan lopinavir, meningkatkan bioavailabilitas, serta meningkatkan aktivitas lopinavir terhadap protease HIV-1.[4-6]

Absorpsi

Lopinavir memiliki bioavailabilitas oral yang sangat rendah bila diberikan sebagai obat tunggal, yaitu sekitar 25%. Oleh karena itu, lopinavir hampir selalu diberikan dalam kombinasi dengan ritonavir.

Ritonavir berperan sebagai pharmacokinetic enhancer dengan menghambat metabolisme lopinavir sehingga meningkatkan kadar obat dalam plasma dan memungkinkan tercapainya konsentrasi terapeutik.

Setelah pemberian oral kombinasi lopinavir/ritonavir, konsentrasi puncak plasma (Cmax) umumnya dicapai dalam waktu sekitar 4–6 jam (Tmax). Pada regimen 400/100 mg dua kali sehari, Cmax rata-rata mencapai sekitar 9,8 µg/mL dengan AUC selama interval dosis 12 jam sekitar 92,6 µg·jam/mL.

Makanan dapat memengaruhi absorpsi lopinavir. Pemberian bersama makanan meningkatkan paparan sistemik obat, terutama pada sediaan larutan oral yang menunjukkan peningkatan AUC hingga sekitar 130%, sedangkan pada sediaan tablet peningkatannya lebih kecil, sekitar 19%. Temuan ini menunjukkan bahwa absorpsi lopinavir lebih optimal bila diberikan bersama makanan, khususnya untuk formulasi larutan oral.[4]

Distribusi

Setelah diserap, lopinavir didistribusikan secara luas dalam sirkulasi sistemik dengan volume distribusi sekitar 16,9 L. Obat ini memiliki ikatan protein plasma yang sangat tinggi, yaitu sekitar 98–99%.

Lopinavir berikatan terutama dengan alpha-1-acid glycoprotein (AAG) dan dalam derajat yang lebih rendah dengan albumin, dengan afinitas yang lebih kuat terhadap AAG. Tingginya ikatan protein ini menyebabkan hanya sebagian kecil obat yang berada dalam bentuk bebas dan aktif secara farmakologis.

Pada steady state, tingkat ikatan protein lopinavir relatif konstan pada berbagai rentang konsentrasi plasma dan tidak berbeda secara bermakna antara individu sehat dan pasien dengan infeksi HIV. Studi pada hewan juga menunjukkan bahwa lopinavir dan ritonavir dapat terdistribusi ke dalam air susu, meskipun distribusinya ke dalam ASI manusia belum dapat dipastikan.[4]

Metabolisme

Lopinavir mengalami metabolisme yang sangat ekstensif di hati, terutama melalui proses oksidasi yang dimediasi oleh enzim sitokrom P450 isoenzim CYP3A4. Karena metabolisme lintas pertama yang tinggi ini, kadar lopinavir akan sangat rendah bila diberikan tanpa ritonavir. Ritonavir merupakan inhibitor kuat CYP3A yang secara signifikan menghambat biotransformasi lopinavir sehingga meningkatkan konsentrasi plasma obat aktif.

Berbagai penelitian telah mengidentifikasi sedikitnya 12–13 metabolit oksidatif lopinavir pada manusia. Metabolit utama yang ditemukan dalam plasma adalah produk oksidasi pada posisi C-4 yang dikenal sebagai metabolit M1, M3, dan M4. Meskipun demikian, sebagian besar aktivitas antivirus tetap berasal dari obat induk.

Dalam suatu studi menggunakan lopinavir berlabel radioaktif (^14C), sekitar 89% radioaktivitas plasma setelah pemberian dosis tunggal masih berasal dari lopinavir yang tidak termetabolisme, menunjukkan dominasi obat induk dalam sirkulasi sistemik.[4]

Eliminasi

Eliminasi lopinavir berlangsung terutama melalui ekskresi fekal. Setelah pemberian oral, sekitar 82,6% dosis ditemukan dalam feses, sedangkan hanya sekitar 10,4% yang diekskresikan melalui urin. Sebagian kecil obat diekskresikan dalam bentuk tidak berubah, yaitu sekitar 19,8% dari dosis pada feses dan 2,2% pada urin.

Nilai apparent clearance lopinavir setelah pemberian oral berkisar antara 6–7 L/jam. Waktu paruh eliminasi rerata adalah 6,9 ± 2,2 jam. Dengan waktu paruh tersebut, pemberian dua kali sehari secara tradisional digunakan untuk mempertahankan konsentrasi plasma yang memadai, meskipun regimen sekali sehari dapat digunakan pada kondisi tertentu dengan dosis yang lebih tinggi.[4]

Resistensi

Resistensi terhadap lopinavir terutama terjadi akibat akumulasi mutasi pada gen protease HIV-1 yang mengurangi kemampuan lopinavir untuk berikatan dan menghambat enzim protease virus.

Pada pasien yang belum pernah mendapat terapi antiretroviral, resistensi terhadap lopinavir/ritonavir jarang ditemukan, menunjukkan bahwa kombinasi ini memiliki hambatan genetik (genetic barrier) yang relatif tinggi. Namun, pada pasien yang sebelumnya telah terpapar inhibitor protease lain, resistensi dapat muncul melalui akumulasi beberapa mutasi protease, terutama bila terdapat tiga atau lebih substitusi asam.

Mutasi-mutasi tersebut menyebabkan penurunan sensitivitas virus terhadap lopinavir sehingga respons virologis menjadi lebih rendah. Selain itu, karena sebagian besar mutasi ini juga berperan dalam resistensi terhadap inhibitor protease lain, sering terjadi cross-resistance, terutama dengan ritonavir, indinavir, dan nelfinavir.[11]

Direvisi oleh: dr. Bedry Qintha