Antibodi antiplatelet melalui aktivasi limfosit B yang sebagian besar didominasi oleh immunoglobulin G (IgG) berkorelasi terhadap glikoprotein (GP) antigen trombosit seperti kompleks GP IIb/IIIa dan GP Ib/IX akan menyebabkan destruksi trombosit prematur sehingga jumlah trombosit dalam sirkulasi menurun.

Skintigrafi pada kondisi trombositopenia imun menunjukkan bahwa lifespan trombosit menurun dari 5‒7 hari menjadi 1‒4 jam. Antibodi antiplatelet juga mempengaruhi megakariosit dan menghambat produksi trombosit di sumsum tulang.[9,12,13]

Kondisi Infeksi

Trombositopenia dapat terjadi pada kondisi infeksi virus, bakteri, parasit, dan mikroorganisme lainnya. Kondisi trombositopenia sering dijumpai pada demam dengue (58,71%), mikoplasma, malaria, brucellosis, HIV, hepatitis C, dan COVID-19. Pada kondisi infeksi, produksi trombosit menurun akibat mekanisme imunitas tubuh melalui fagositosis trombosit yang disebabkan oleh peningkatan aktivitas macrophage colony stimulating factor (M-CSF).[10,11,14]

Demam Dengue

Reaksi silang antara antibodi virus dengue, terutama anti antigen non struktural-1 dengue (NS1), dengan sel endotel dan trombosit menyebabkan pelepasan nitric oxide dan apoptosis yang menimbulkan kerusakan sel. Reaksi silang trombosit dan anti NS1 menyebabkan lisisnya trombosit dan inhibisi agregasi trombosit. Reaksi silang tersebut akan mengaktivasi komplemen sehingga jumlah destruksi trombosit meningkat.[15]

Malaria

Trombositopenia merupakan kondisi yang sering terjadi pada malaria terutama yang disebabkan oleh infeksi Plasmodium falciparum dan Plasmodium vivax. Penyebab trombositopenia pada malaria belum diketahui secara pasti, namun beberapa teori menyatakan bahwa sekuestrasi trombosit, peningkatan destruksi trombosit, mekanisme imun, serta stress oksidatif diperkirakan berperan dalam menimbulkan trombositopenia pada malaria.[3]

COVID-19

Beberapa perubahan hematologi umum terjadi pada pasien COVID-19, yang meliputi penurunan jumlah limfosit dan trombosit, namun jumlah leukosit normal. Sebuah penelitian terkontrol di Cina yang melibatkan 1099 pasien dari 31 provinsi dan kota menunjukkan bahwa 82,1% pasien mengalami limfopenia, 36,2% mengalami trombositopenia, dan 33,7% mengalami leukopenia. Kelainan penanda laboratorium ini lebih signifikan pada kasus yang parah. Pada 13 pasien dari 3 rumah sakit di Beijing, sebanyak 72,5% mengalami trombositopenia.[16]

Trombositopenia pada pasien COVID-19 sangat umum, tetapi sangat sedikit laporan tentang mekanisme trombositopenia. Ada 3 perkiraan mengenai mekanisme terjadinya trombositopenia pada pasien COVID-19, yaitu:

• Infeksi langsung sel sumsum tulang oleh virus dan penghambatan sintesis trombosit. Setelah infeksi virus, badai sitokin menghancurkan sel-sel progenitor sumsum tulang dan menyebabkan penurunan produksi trombosit. Cedera paru secara tidak langsung mengakibatkan penurunan sintesis trombosit.
• Penghancuran trombosit oleh sistem kekebalan tubuh.
• Agregasi trombosit di paru-paru, menghasilkan mikrotrombus dan konsumsi trombosit.[16]

Systemic Inflammation Responses Syndrome dan Sepsis

Kondisi systemic inflammation responses syndrome (SIRS) dan sepsis dapat menyebabkan trombositopenia melalui peningkatan respon sitokin yang mengakibatkan dominasi interleukin-10 yang memicu pematangan sel B. Kemudian sel B akan berdiferensiasi menjadi sel plasma yang menghasilkan IgG.

IgG memiliki sifat opsonin yang efektif, serta berkorelasi dengan sel fagosit, monosit, dan makrofag dalam membentuk ikatan bersamaan dengan reseptor Fc, sehingga menyebabkan kerusakan dinding vaskuler melalui proses antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) yang akan menyebabkan adhesi trombosit ke endotel vaskular.

Respon tubuh terhadap kondisi sepsis adalah dengan menstimulasi limfosit T untuk mengeluarkan substansi dari Th1 yang berfungsi sebagai imunomodulator salah satunya adalah granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) yang akan menimbulkan fagositosis trombosit.[2,6,9]

Sirosis Hepar

Sebesar 70% kasus trombositopenia dapat dijumpai pada penyakit sirosis hepar. Sirosis hepar adalah penyakit inflamasi kronik pada hepatosit, yang merupakan suatu bentuk lanjut dari fibrosis hepar dengan struktur nodul abnormal.

Sirosis hepar merupakan gangguan hepar yang bersifat irreversible dan dapat menyebabkan penurunan sintesis thrombopoietin (TPO) oleh hepatosit. Hal tersebut dapat menyebabkan penurunan megakariopoiesis sehingga produksi trombosit menurun.  Serta sekuestrasi limpa dan peran interferon alfa (IFN α) merupakan mekanisme  lain pada trombositopenia yang diasosiasikan dengan penyakit hepar.[6,9,17]

Kanker

Trombositopenia dapat dijumpai pada pasien kanker, terutama pada fase pengobatan dengan kemoterapi dan pada kanker stadium lanjut. Pada kondisi leukemia yang merupakan penyakit klonal yaitu adanya defek peningkatan imatur sel pada sel limfoid dan sel myeloid, terdapat gejala klinis yang mengindikasikan trombositopenia seperti petechiae, ekimosis dan epistaksis. Trombositopenia pada kondisi leukemia disebabkan oleh infiltrasi sumsum tulang oleh sel kanker leukemia.[6,9,18]

Supresi sumsum tulang (mielosupresi) merupakan efek samping yang umum terjadi pada kemoterapi yang dapat meningkatkan risiko terjadinya anemia, trombositopenia, dan neutropenia. Beberapa agen kemoterapi dapat menginduksi trombositopenia, seperti thiotepa yang saat ini banyak digunakan karena memiliki efektivitas yang baik pada terapi kanker, namun juga memiliki efek samping utama yaitu mielosupresi.

Sebuah studi penelitian melaporkan bahwa pemberian thiotepa kepada 72 pasien kanker yang sedang menjalani kemoterapi menimbulkan kondisi trombositopenia sebesar 18%. Beberapa agen lain seperti nitrosourea, mitomycin dan 5-fluorouracil juga dapat menghasilkan toksisitas pada sumsum tulang. Kondisi trombositopenia pada pasien kanker yang sedang menjalani kemoterapi maupun terapi radiasi dapat terjadi dalam 7‒10 hari setelah kemoterapi dan mengalami pemulihan setelah 2‒3 minggu.[9]

Kehamilan

Sekitar 5‒10% wanita hamil mengalami trombositopenia ringan selama kehamilan atau biasa disebut dengan trombositopenia gestasional. Trombositopenia fisiologis ini tidak menunjukkan gejala dan dapat sembuh secara spontan setelah pasien melahirkan dengan tidak disertai risiko perdarahan atau komplikasi janin. Namun, trombositopenia berat yang disertai dengan hipertensi atau defisiensi ginjal dapat menandakan kondisi serius contohnya adalah preeklampsia.[13,19]

Trombositopenia yang Diinduksi oleh Obat-obatan

Trombositopenia yang diinduksi oleh obat-obatan atau drug-induced trombositopenia terjadi melalui mekanisme yang bervariasi. Beberapa obat dapat menyebabkan supresi sumsum tulang maupun supresi megakariosit dan beberapa obat secara langsung mempengaruhi trombosit. Contoh obat-obatan tersebut adalah obat sitostatika misal busulfan, antibiotik misal trimethoprim-sulfamethoxazole, vancomycin, penicillin dan ceftriaxone, diuretik thiazide, OAINS misal ibuprofen, dan heparin.[2,9,20]

Obat-obatan yang digunakan dalam terapi kanker menyebabkan supresi sumsum tulang dan bersifat sitostatik sehingga dapat menimbulkan kondisi trombositopenia dan pansitopenia. Antibiotik golongan penisilin dapat menyebabkan peningkatan klirens trombosit sehingga trombosit lebih cepat keluar dari sirkulasi.

Heparin-Induced Thrombocytopenia

Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) adalah jenis trombositopenia yang diinduksi obat yang paling penting dan paling sering, serta merupakan suatu kondisi yang mengancam jiwa. Hal ini terkait dengan morbiditas dan mortalitas yang signifikan jika tidak dikenali. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) muncul 5‒12 hari setelah paparan heparin, dengan atau tanpa tromboemboli arteri atau vena.

Heparin akan membentuk kompleks antibodi heparin platelet faktor 4 (HPF-4), yang terbentuk dari granula alfa trombosit dan merupakan protein kationik. Kompleks antibodi akan bekerja secara antagonis terhadap lgG kompleks yang menghubungkan kompleks heparin TF4 dengan membran sel trombosit, membran sel endotel dalam plasma dan akan menyebabkan pelepasan trombosit, trombosis serta penurunan jumlah trombosit.[9,18,20]

Konsumsi Alkohol dan Defisiensi Mikronutrien

Konsumsi alkohol yang berlebihan atau penyalahgunaan alkohol memiliki risiko tinggi untuk mengalami trombositopenia. Konsumsi alkohol >80 g/hari dapat memberikan efek langsung pada trombosit dan menyebabkan penurunan jumlah trombosit, gangguan pada fungsi trombosit, dan agregasi trombosit.[1,6,9]

Defisiensi mikronutrien, seperti vitamin B9 (asam folat) dan vitamin B12 (cyanocobalamin), dapat menyebabkan penurunan megakariosit yang merupakan sel prekursor dari trombosit.[6,9]

Faktor Risiko

Individu tertentu memiliki risiko yang tinggi untuk mengalami trombositopenia, antara lain:

• Gangguan autoimun, seperti immune thrombocytopenic purpura (ITP)
• Sirosis hepar
• Kehamilan (gestasional trombositopenia)

• Defisiensi mikronutrien, yaitu asam folat (vitamin B9) dan cyanocobalamin (vitamin B12)

• Penderita kanker

• Systemic inflammation responses syndrome (SIRS) dan sepsis

• Infeksi atau trauma yang menimbulkan perdarahan
• Pasca operasi
• Penyalahgunaan alkohol atau konsumsi alkohol secara berlebihan

Penggunaan beberapa obat-obatan dapat menginduksi trombositopenia seperti antibiotik trimethoprim-sulfamethoxazole dan penisilin,  heparin, diuretik thiazide, OAINS ibuprofen, dan agen kemoterapi sitostatik busulfan. Vaksin COVID-19 AstraZeneca juga dapat menginduksi trombositopenia namun merupakan kasus yang jarang.[2,5,6,10,12,18,20-22]

 

Direvisi oleh: dr. Hudiyati Agustini