Patofisiologi malaria serebral meliputi penurunan kesadaran akibat infeksi Plasmodium yang merusak sawar darah otak dan menimbulkan sindrom neurologis. Infeksi yang menyebabkan malaria serebral paling berat adalah infeksi Plasmodium falciparum. Malaria serebral umumnya terjadi dalam waktu 2 minggu setelah digigit nyamuk vektor atau setelah 2–7 hari demam.

Mekanisme patogenesis malaria serebral masih belum diketahui secara pasti karena akses penelitian terhadap jaringan tubuh manusia masih terbatas. Namun, parasit malaria diperkirakan tidak menginfiltrasi dan menginfeksi jaringan parenkim otak secara langsung. Sebaliknya, parasit malaria merusak sawar darah otak (blood brain barrier), sehingga terjadi ruptur dan perdarahan. Hal ini menyebabkan penurunan kesadaran (dapat diukur menggunakan Glasgow Coma Scale) dan sindrom neurologis.[1,2]