Resistensi insulin dianggap sebagai dasar patofisiologi utama yang menghubungkan PMOS dengan sindrom metabolik dan diabetes melitus tipe 2. Pada kondisi ini, jaringan perifer seperti otot, hati, dan jaringan adiposa mengalami penurunan sensitivitas terhadap insulin sehingga tubuh meningkatkan sekresi insulin untuk mempertahankan homeostasis glukosa.

Hiperinsulinemia yang terjadi kemudian meningkatkan produksi androgen ovarium melalui stimulasi sel teka bersama luteinizing hormone (LH), sekaligus menurunkan produksi sex hormone-binding globulin (SHBG) di hati sehingga kadar androgen bebas meningkat. Gangguan ini menyebabkan hiperandrogenisme, gangguan ovulasi, serta perubahan metabolik yang menjadi karakteristik PMOS.

Selain itu, resistensi insulin pada PMOS tidak selalu berkaitan dengan obesitas karena banyak pasien dengan berat badan normal juga menunjukkan kelainan intrinsik pada jalur pensinyalan insulin, seperti gangguan PI3K/Akt, GLUT-4, dan fosforilasi abnormal insulin receptor substrate-1 (IRS-1).[4,7,8]

Faktor Genetik

Faktor genetik juga berperan dalam etiologi PMOS. Studi keluarga menunjukkan bahwa kejadian PMOS lebih sering ditemukan pada anggota keluarga derajat pertama, menandakan adanya predisposisi herediter.

Berbagai variasi genetik, termasuk single nucleotide polymorphisms (SNP), diketahui memengaruhi gen yang mengatur steroidogenesis, fungsi sel teka ovarium, aksi gonadotropin, metabolisme energi, dan sensitivitas insulin. Gen-gen seperti CYP11A, CYP17, CYP19, FSHR, serta gen reseptor insulin berkontribusi terhadap peningkatan produksi androgen dan gangguan pematangan folikel ovarium.[7,8]

Faktor Epigenetik

Selain faktor genetik murni, perubahan epigenetik akibat paparan lingkungan selama kehidupan intrauterin juga berperan dalam perkembangan PMOS. Paparan androgen maternal berlebih, obesitas ibu, diabetes gestasional, stres, rokok, dan bahan kimia lingkungan selama kehamilan dapat memengaruhi perkembangan janin dan meningkatkan risiko resistensi insulin, hiperandrogenisme, serta gangguan hipotalamus–hipofisis–ovarium pada masa pubertas.[7,8]

Faktor Lingkungan dan Gaya Hidup

Pola makan tinggi gula, lemak jenuh, dan advanced glycation end products (AGE), ditambah gaya hidup sedentari, dapat meningkatkan inflamasi kronis derajat rendah, stres oksidatif, dan resistensi insulin. Obesitas, terutama obesitas sentral, memperburuk hiperinsulinemia dan meningkatkan produksi androgen melalui stimulasi LH.

Jaringan adiposa viseral menghasilkan sitokin proinflamasi seperti TNF-α dan IL-6 yang mengganggu kerja insulin dan memperburuk gangguan metabolik. Selain itu, paparan polutan lingkungan dan endocrine-disrupting chemicals (EDC) seperti bisphenol-A (BPA), phthalate, pestisida, serta polutan udara juga diduga berkontribusi terhadap PMOS dengan mengganggu regulasi hormon reproduksi, steroidogenesis, dan metabolisme insulin.[7,8]

Stres Oksidatif

Produksi reactive oxygen species (ROS) yang berlebihan menyebabkan kerusakan protein, lipid, dan DNA, sekaligus merangsang pelepasan mediator inflamasi yang memperburuk resistensi insulin dan hiperandrogenisme. Pada ovarium, stres oksidatif mengganggu folikulogenesis dan kualitas oosit sehingga meningkatkan risiko infertilitas.[7,8]

Disbiosis Mikrobiota Usus

Disbiosis mikrobiota usus diduga berperan melalui teori dysbiosis of gut microbiota (DOGMA), yaitu gangguan komposisi bakteri usus akibat pola makan buruk yang meningkatkan permeabilitas usus dan translokasi lipopolisakarida (LPS) ke sirkulasi darah. Aktivasi inflamasi sistemik akibat LPS kemudian mengganggu fungsi reseptor insulin, meningkatkan hiperinsulinemia, dan merangsang produksi androgen ovarium.[7,8]

Penulisan pertama oleh: dr. Yelsi Khairani